鄧艷紅教授團隊開展的新輔助PD-1單抗治療結直腸癌臨床試驗pCR率高達88%，Lancet胃腸肝病子刊特邀發表

記者：鄧教授您好，恭喜您再次發表突破性成果！請問您設計PICC研究的出發點和背景是怎樣的？

鄧艷紅教授：謝謝！我們都知道，結直腸癌是全球第二大癌癥，而我國結直腸癌的發病率在持續上升，城市發病率已經躍居第二位。我們團隊一直致力于結直腸癌藥物治療精準化的研究。其實，PICC研究的開展是基于兩個個案的突出療效。

2015年ASCO的會議后，大家都知道MSI-H型結直腸癌由于具有獨特的發病特征及微環境特征，因此對以PD-1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑特別敏感，而且有可能越早用越敏感。我們中心是全國最早進行MSI-H檢測的機構，2018年時一位林奇綜合征的患者第二腫瘤發生在上段直腸，由于年輕以及生育力保存的需求，患者拒絕放化療。

在充分知情同意后，我們給予了PD-1抗體治療，患者最后手術結果顯示為pCR。之后其母親也被診斷為直腸癌，使用PD-1抗體后同樣獲得了臨床完全緩解（cCR）。2019年這兩個個案的分析發表在《Oncolimmnunology》上，這一結果也被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）結腸癌指南（2021.V2）引用。

基于以上兩個患者的突出療效，我們在2019年就開始開展了這項探索PD-1抗體單藥或聯合塞來昔布在局部晚期結直腸癌新輔助治療中療效的PICC研究。

記者：請問您為什么聚焦于dMMR/MSI-H結直腸癌患者的新輔助治療？

鄧艷紅教授：基于兩點我們聚焦在這個題目：首先，我們團隊在結直腸癌新輔助領域開展了系列研究，從2010年開始探索單純化療部分替代放化療的FOWARC研究，到三藥新輔助治療直腸癌的FOTUNE研究均被NCCN指南引用。

隨著藥物治療精準化的發展，分子分型指導下的治療選擇勢在必行，如何進一步增加新輔助治療的療效，為手術創造更多的機會也是我們團隊一直努力的方向。FOxTROT研究顯示，106例局部進展期的dMMR或MSI-H結腸癌患者在接受了FOLFOX新輔助化療后，有101例（95%）患者幾乎對化療完全不敏感。因此，尋找dMMR/MSI-H結直腸癌患者的有效新輔助治療方案意義重大。

其次，新輔助可能比輔助和一線治療更加有效。伴有dMMR/MSI-H的轉移性結直腸癌患者已被證實是抗PD-1免疫治療的敏感人群。但隨著疾病的發展，出現臟器轉移的患者其體力狀況或免疫功能都有所下降，即使一線采用抗PD-1免疫治療有效率也僅為44%，并有高達30%的患者原發耐藥。

此外，與直接殺傷腫瘤細胞的化學藥物治療作用機制不同，PD-1抑制劑需要依賴T細胞、腫瘤細胞和抗原呈遞細胞之間的相互作用，而形成能夠募集免疫細胞聚集的腫瘤免疫微環境也需要一定的腫瘤細胞數量和體積，對于僅存在微小轉移病灶的結腸癌患者，其免疫微環境使這些細胞發生相互作用的可能性非常低。

手術前的腫瘤中存在更廣泛的腫瘤新抗原庫，淋巴管和血管完整的情況下更加便于遞送T淋巴細胞到腫瘤微環境，因此，術前使用抗PD-1免疫治療可能比術后使用更加有效。

記者：請問您為什么會選擇國產PD-1聯合COX-2抑制劑的方案？

鄧艷紅教授：近年來隨著我國本土創新藥企的研發實力不斷增強，以特瑞普利單抗為代表的國產PD-1的臨床數據同樣非常好。也正是有了本土企業的發展，我們開展研究者發起的研究也比5年前或者10年前方便了很多，才有PICC研究得以開展和完成，目前的結果也證明了我們的選擇是正確的。

另外，環氧化酶-2COX-2可能通過促進腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞凋亡、參與氧化誘癌途徑、影響細胞周期變化以及導致細胞增生信號傳導異常等機制參與結直腸癌的發生，我們團隊也在持續關注COX/COX-2抑制劑在結直腸癌中抗腫瘤的作用。

遺憾的是，COX-2抑制劑抗腫瘤的作用在與靶向和化療的聯合中都失敗了。不過，根據我們團隊的前期體外的研究和文獻的報道，COX-2抑制劑可能提高PD-1抗體的療效，因此選擇將COX-2抑制劑與PD-1聯合。

記者：請您簡要介紹一下PICC試驗的設計方案和結果？

鄧艷紅教授：PICC研究是一項單中心、平行、非對照、隨機、Ⅱ期臨床研究。主要納入臨床分期為T3-T4或Tany N+并經組織病理學確認為dMMR/MSI-H的結直腸癌患者。

在接受手術切除前，納入患者按照1:1隨機分配至特瑞普利單抗組（特瑞普利單抗，3mg/kg, D1, q2w）或特瑞普利單抗聯合塞來昔布組(特瑞普利單抗，3mg/kg, D1, q2w; 塞來昔布，200mg, bid, q2w)接受6個周期的新輔助治療。研究的主要終點為pCR。

該研究最終納入34例患者，特瑞普利單抗聯合塞來昔布治療組和特瑞普利單抗單藥治療組各17例。所有患者均按照研究計劃接受相應治療和R0切除。研究結果顯示，特瑞普利單抗聯合塞來昔布治療組中，有15例 (88%; 95%CI, 64%-99%)患者達到pCR，16例（94%；95%CI, 71%-100%）患者達到主要病理完全緩解（MPR）；特瑞普利單抗單藥治療組11例 (65%; 95%CI, 38%-86%)患者達到pCR，17例（100%; 95%CI, 81%-100%）達到MPR。中位隨訪時間14.5個月，所有患者均生存并且沒有復發。

在新輔助治療階段，兩組各有10例（59%）患者發生1-2級治療相關的不良事件，僅1例患者發生3級及以上治療相關不良事件。兩組均未出現治療相關的手術延遲。這一結果表明，特瑞普利單抗聯合或不聯合塞來昔布新輔助治療局部晚期結直腸癌表現出良好的耐受性和積極的pCR率。

記者：請您談談該研究結果對于目前臨床的指導意義有哪些？

鄧艷紅教授：我認為PICC研究可能會改變指南，因為我們前面提到結腸癌常規新輔助FOLFOX化療pCR率只有不到5%，就算是直腸癌的同步放化療方案pCR率也不到30%。

而我們的研究結果顯示特瑞普利單抗單藥的pCR率就達到了65%，聯合治療pCR率達88%，顯著的高于歷史對照，并且既往研究顯示pCR與長期生存正相關，因此，該研究數據應該可以支持MSI-H結直腸癌患者使用PD-1單藥（特瑞普利單抗）或者聯合塞來昔布進行新輔助治療，尤其是低位直腸或者臨界可切除的患者。

此外，突出的術前治療療效也為這些患者是否可以避免手術提出了可能性，尤其是低位直腸的患者，可能創造出更多的保留肛門的機會。法國圣安東尼醫院腫瘤內科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）發表同期述評，認為該新輔助免疫治療策略對于dMMR/MSI-H直腸癌患者的器官功能保護以及體力較弱的結腸癌患者具有重要的臨床意義。

記者：基于PICC試驗的結果，您和您的團隊有什么后續計劃嗎？

鄧艷紅教授：后續準備做3件事，首先是長期隨訪，pCR雖然是個很好的替代指標，但是對于局部進展期的結直腸癌而言，金標準還是3年的無病生存率，我們期待看到同樣突出的長期隨訪結果。

其次，我們正計劃進一步擴大樣本量，雖然在PICC研究中看到了COX-2抑制劑帶來了pCR數值上的提高,但尚未達到統計學差異，我相信擴大樣本后，這個差異是顯著的。其三，擴大中心，在多中心中進一步確定單藥或者聯合的療效，讓結果更可信及具有可重復性。