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要想解決EGFR-TKI耐藥難題，首先要明確耐藥機制
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）可改善EGFR突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存。奧希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，對EGFR敏感突變及EGFR T790M突變具有高度選擇性，在AURA系列及FLAURA研究中展示了其高效低毒的特點。由于NSCLC高度的腫瘤異質性和細胞信號通路的適應性改變，因此奧希替尼的獲得性耐藥大致可分為：EGFR依賴性耐藥和非EGFR依賴性耐藥機制[1]。
EGFR依賴性耐藥機制包含：仍保留T790m突變的EGFR突變，在一項關于AURA3臨床研究中[2]，21%患者出現獲得性EGFR突變（其中c797s的發生率約為 14%）；AURA3中49%的患者在疾病進展時出現T790M突變丟失，在這些T790M突變缺失的患者中，基線ex19del的患者比L858R插入患者更容易出現（分別為 83%和14%）。
最常見的三級EGFR突變是EGFR C797S，除此之外還發現EGFR中許多罕見位點突變[1]：如與C797相鄰的G796殘基（G796R，G796S和G796D）中突變可能會在空間結構上干擾奧希替尼-EGFR作用；EGFR基因的L792，頻率為10.8%，L792幾乎總與T790M呈現順式構型，該突變本身就可以導致耐藥；
EGFR基因的L718/G719，頻率為9.7%，L718位于EGFR蛋白激酶結構域的ATP結合位點，本身就可以導致耐藥；EGFR激酶結構域P環中的G724S突變會誘導受體構象變化，從而影響奧希替尼的結合；20外顯子突變（如s768I，20ins等）；另外近期發現EGFR野生型等位基因擴增也是引起耐藥的重要原因之一。
EGFR非依賴性突變[1]包含：MET擴增（19%），細胞周期基因改變（12%）、 HER2擴增（5%）、PIK3CA（5%）、RASMAPK通路激活、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）、基因表型轉等許多復雜機制。
參考文獻：
[1].Alessandro Leonetti, Sugandhi Sharma，et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.
[2].Papadimitrakopoulou V. A., Wu Y.-L., Han J.-Y., Ahn M.-J.,Ramalingam S. S., John T. et al. LBA51 Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. Ann. Oncol. 29, https:// doi.org/10.1093/annonc/mdy424.064 (2018).
審批編號 CN-68497 過期日期2021-11-12
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