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如何用好手上“武器”，讓EGFR陽性患者走向長生存？
中國的非鱗非小細胞（NSCLC）肺癌患者中，50%攜帶EGFR陽性突變，其中以19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變為主[1,2]。最新的指南[3]或專家共識[4]一致推薦表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標準治療。
目前多項臨床研究已證明[5-8]，相比較于傳統含鉑類雙藥化療方案，第1代TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第2代TKIs（阿法替尼、達可替尼）或第3代TKIs（奧希替尼）在患者的 PFS、OS、ORR生活質量，耐受性等方面都具有顯著優勢。
在癌癥治療過程中，一線治療扮演著首次出場的重要角色，但后線治療的重要性同樣不可忽視。因此，如何在全程治療中選擇最優的序貫治療模式為患者帶來最長的生存獲益及最好的生活質量是臨床醫生們不懈追求的終極目標。
目前，EGFR突變NSCLC患者的一線治療選擇豐富，TKIs呈現“三代同堂”的狀態。此前一二代EGFR-TKIs已經獲得NCCN指南[9]、ESMO指南[10]、CSCO指南[11]的一類推薦。
2017年ESMO大會上公布了第三代TKIs奧希替尼在FLAURA研究中的PFS結果[12]，研究揭示奧希替尼相比于第一代TKIs具有明顯的PFS優勢（18.9個vs.10.2個月，HR=0.46,95%CI[0.37-0.57]；P<0.001）。
2019年ESMO大會上公布了FLAURA研究結果的OS結果[13]，相比于一代TKIs，奧希替尼更是顯示了顯著的OS獲益（38.6個月vs.31.8個月，HR=0.80,95%CI[0.64-1.00]；P=0.046）。此外，奧希替尼的整體安全性也優于第一代TKIs。
此前，一二代TKIs作為一線治療耐藥后，發生T790M突變陽性的患者可接受第三代TKIs奧希替尼作為后線治療。而隨著奧希替尼與一代TKIs在頭對頭PK（FLAURA研究）中的勝出，奧希替尼獲批用于EGFR敏感突變的一線治療，給更多的肺癌患者帶來了希望。
金華市抗癌協會腫瘤營養支持與治療專業委員會副主委，
隨著越來越多研究數據的公布，我們可以確定的是，在不同人種，不同基因突變亞型的患者中，EGFR TKIs的療效存在差異，無論是一線治療還是后線治療的用藥選擇，都需要個體化的考量，沒有一種模式是放之四海皆準的。
FLAURA的總體研究結果提示我們，無論是有效性還是安全性，“3+x”模式都優于“1+3”模式。對于“2+3”治療模式，在頭對頭比較第二代與第一代TKIs的ARCHER1050研究中，二代TKIs達可替尼也顯示出了PFS（14.7個月vs.9.1個月，HR=0.59）， 95%CI[0.47-0.74]；P<0.001）及OS獲益34.1個月vs. 26.8 個月，HR=0.76, 95%CI[0.58-0.99]; P=0.044）[14]。
值得注意的是，不同于FLAURA研究，ARCHER 1050 研究并未納入腦轉移患者，而且達可替尼的毒副作用相對于一代更明顯，且后線出現 T790M 的比例更低（約 10%）， 即后線能用上奧希替尼的患者比例更低。
因此，盡管一代二代三代TKIs都有指南支持用于一線治療，但具體選擇應綜合考慮藥物的有效性，患者的毒副作用耐受情況以及耐藥情況等綜合因素作出選擇。可以確定的是，奧希替尼無論是在何種治療模式下，在實現EGFR突變的NSCLC患者的長期生存和提高生活質量方面都扮演著舉足輕重的角色。
1993年畢業于華西醫科大學臨床醫學系，獲學士學位。
2011年5月參加ESTRO-CSTRO放射物理及臨床治療聯合培訓，參與腫瘤臨床工作25年。
理論上一二代TKIs耐藥后，大約60%的患者發生了T790M突變，滿足序貫第三代TKIs奧希替尼的適應癥，但真實世界中只有 14-16%的患者有機會用上三代 TKIs[14]。造成這一數據差距的原因主要是T790M突變的檢測現狀不甚令人滿意。為了惠及更多患者，需要在檢測時機，檢測標本及檢測平臺上三個方面下足功夫以提高中國患者耐藥后基因檢測的比例。
具體來說，對于檢測時機，在疾病進展階段，應該密切觀察患者的進展狀況，對于快速進展的患者及時進行基因突變檢測，以免貽誤治療時機。對于緩慢進展和局部進展的患者，分別繼續TKI和繼續TKI+局部治療[15]（CSCO 指南 2A 證據），待其進一步發展為快速進展后，同前所述，及時進行基因檢測。
其次，對于檢測標本，可通過提高組織活檢技能，采用細胞學或血樣樣本替代，規范取樣送檢流程，加強檢測質控等環節提高檢測成功率。
最后，對于檢測平臺，盡量選擇高靈敏且充分驗證的平臺，并建議血漿陰性的患者進行復測。對于T790M陰性、無奧希替尼序貫治療適應癥的患者，含鉑雙藥化療則為CSCO指南的1類推薦方案[16]。
而對于T790M陽性的患者，及早換藥接受奧希替尼治療可將生存獲益最大化。此外，奧希替尼目前也已納入醫保，在實現長生存期、安全性良好的同時也為患者減輕了經濟負擔。
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任醫師，教授， 碩士生導師。
[1].Lai, Y., Z. Zhang, J. Li, et al., EGFR mutations in surgically resected fresh specimens from 697 consecutive Chinese patients with non-small cell lung cancer and their relationships with clinical features. Int J Mol Sci, 2013. 14(12): p. 24549-59.
[2].Shi, Y., J.S. Au, S. Thongprasert, et al., A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol, 2014. 9(2): p. 154-62.
[3].中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. (2019). 原發性肺癌診療指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
[4].Shi, Y., Y. Sun, J. Yu, et al., China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of Advanced Stage Primary Lung Cancer (2016 Version). Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2016. 19(1): p. 1-15.
[5].Zhou, C., Y. Wu, G. Chen, et al., Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Annals of Oncology, 2015. 26(9): p. 1877-1883.
[6].Yang, J.C.-H., Y.-L. Wu, V. Chan, et al., Epidermal growth factor receptor mutation analysis in previously unanalyzed histology samples and cytology samples from the phase III Iressa Pan-ASia Study (IPASS). Lung cancer, 2014. 83(2): p. 174-181.
[7].Wu, Y.-L., C.-R. Xu, C.-P. Hu, et al., Afatinib versus gemcitabine/cisplatin for first-line treatment of Chinese patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: subgroup analysis of the LUX-Lung 6 trial. OncoTargets and therapy, 2018. 11: p. 8575.
[8].Watanabe, S., Y. Minegishi, H. Yoshizawa, et al., Effectiveness of gefitinib against non–small-cell lung cancer with the uncommon EGFR mutations G719X and L861Q. Journal of thoracic oncology, 2014. 9(2): p. 189-194.
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[10].Wu, Y.L., D. Planchard, S. Lu, et al., Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol, 2019. 30(2): p. 171-210.
[11].中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. (2019). 原發性肺癌診療指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
[12].Soria, J.C., Y. Ohe, J. Vansteenkiste, et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 113-125.
[13].Ramalingam, S.S., J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.
[14].Wu, Y.L., Y. Cheng, X. Zhou, et al., Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR- mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(11): p. 1454-1466.
[15].中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. (2019). 原發性肺癌診療指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
[16].中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. (2019). 原發性肺癌診療指南. http://meeting.csco.org.cn/pdf/web/viewer.html file=/upload/Periodical/201910/2019108241340.pdf
審批編號CN-68498 過期日期 2021-11-12
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