只花幾毛錢,就能讓抗癌有效率提高3.5倍?這個神奇口服藥什么來頭?

世間萬物，無奇不有。一些臨床工作和日常生活中常見的藥品，或許還有神奇的抗癌作用，比如阿司匹林、二甲雙胍、降壓藥（β受體阻滯劑）、他汀類降脂藥等。

近期，美國康奈爾大學的教授領導的一個國際多學科團隊，意外地發現一種常見且便宜的口服藥（精氨酸片）或許也有神奇的增敏放療、用于治療實體瘤腦轉移的效果。

大家都知道，癌細胞區別于正常細胞，在能量代謝方面有諸多不同，其中最重要的差異之一，就是正常細胞一般都是通過有氧呼吸，將吸收進去的葡萄糖等營養物質，徹底地轉化為二氧化碳和水，并在這個過程中生產出足夠多的能量，用于正常細胞開展各項生命功能。

癌細胞生存的環境更為惡劣，經常是缺氧的環境，久而久之，癌細胞就學會了另外一種能量代謝的方式：無氧糖酵解，也就是不需要氧氣的參與和協助，癌細胞就能把吸收進去的葡萄糖等營養物質，轉化為乳酸，在這個過程中也能產生一小部分的能量，供應癌細胞開展各種“罪大惡極”的破壞行動。

癌細胞迫于無奈（周圍環境氧氣稀薄），只能把葡萄糖轉化為乳酸，這個過程產生的能量是更少的；但是癌細胞又希望自己“生機勃勃”、“到處蹦跶”，因此只能到處爭搶葡萄糖等營養物質——相比于正常細胞，吸收幾倍甚至幾十倍含量的營養物質，才能產生同樣多或者略多一點的能量，供癌細胞“揮霍”使用。

這其實就是臨床工作中，PET/CT的基本工作原理（病人做PET的時候，會先從靜脈里打進去帶有同位素標記的葡萄糖，然后過一段時間，全身掃描一下，看看哪個部位的細胞正在瘋狂地、成倍的爭搶和搬運葡萄糖，這個部位大概率就是腫瘤所在地）。

由于正常細胞和癌細胞主要的能量代謝途徑是有顯著差異的，因此可以在兩者有差異的步驟里巧妙地設計藥物，特異性地阻斷癌細胞的能量代謝，但是基本不影響正常細胞的能量代謝，從而起到高效、低毒的抗癌效果。

近期，來自美國康內爾大學的Leandro Cerchietti教授團隊發現，腦轉移后的癌細胞絕大多數（90%左右）都會高表達NO合成酶，這種酶能利用精氨酸合成一種氣體NO，而NO能破壞癌細胞中的無氧糖酵解，從而促進癌細胞死亡。

為了驗證這個理論，該研究團隊進行了3個層面的研究。

首先，該研究團隊給病人口服精氨酸（10g一次），發現除了口味不太好以外（良藥苦口，哪有什么真正管用的藥物，吃上去還津津有味的）副作用并不大，然而利用高級的核磁共振技術，發現服藥后患者腦轉移腫瘤內的血流減少、同時生成的乳酸減少，

但是利用PET檢測并未發現癌細胞吸收的葡萄糖有所減少——也就是說，口服精氨酸后，癌細胞還是吸收同樣多的葡萄糖，但是原本要通過無氧糖酵解來合成的乳酸卻減少了，因此大概率可以推測口服精氨酸可以抑制或者減少癌細胞的無氧糖酵解。

下圖就顯示了口服精氨酸后，患者腦轉移病灶中乳酸含量明顯減少：

第二步，研究小組開展了一個有趣的臨床試驗，63例合并腦轉移的實體瘤（肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等各種癌），隨機成2組，均接受針對腦轉移的放療：31人分到了實驗組，每天在放療前口服一次精氨酸（10g），32人分到對照組，單純接受常規放療。

結果顯示：口服精氨酸組腦轉移放療的有效率明顯提高，從22%提高到了77.4%，翻3.5倍；癥狀緩解率從50%提高到了93.5%，神經系統相關癥狀和體征的完全緩解率從9.4%提高到29%，中位無疾病進展生存期從2個月延長到了5個月。

以下是一個腦轉移接受聯合治療后幾乎完全緩解的成功案例，該患者治療前的腫瘤已經用紅圈圈出，非常大，治療后腫瘤不斷縮小，接近完全消失，截至目前療效已經維持超過3年：

以上兩步結束之后，該研究團隊還進行了大量的動物試驗，深入闡釋了精氨酸之所以可以增加腦轉移放療療效的原理。這部分比較艱深，本文從略。

事實上，近年來有多款創新藥嘗試通過改變病人身體內精氨酸的含量來抗癌，比如一款聚乙二醇化的精氨酸脫亞胺酶（藥物代號：ADI-PEG20），已經在多種實體瘤中進行過臨床試驗，近期還聯合PD-1抗體K藥一起進行了跨癌種的嘗試：25名其他標準治療（包括PD-1抑制劑單藥或者聯合化療）失敗的難治性晚期實體瘤患者入組，接受了K藥聯合ADI-PEG20治療，6名患者腫瘤明顯縮小，初步療效還是不錯的，未來會進一步擴大樣本進行臨床試驗——通過調控癌細胞的能量代謝來抗癌，是近期國內外研究的熱點，我們期待這個領域早日取得根本性的突破，最終有藥品成功上市！

參考文獻：

[1]. RossellaMarullo, Monica Castro, Shira Yomtoubian , et al. The metabolic adaptationevoked by arginine enhances the effect of radiation in brain metastases.Sci Adv. 2021 Nov 5;7(45):eabg1964

[2]. Phase1b study of pegylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) plus Pembrolizumab inadvanced solid cancers.Oncoimmunology.2021 Jul 12;10(1):1943253.Oncoimmunology.2021 Jul 12;10(1):1943253

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本