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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    2021年度ADC藥物關鍵詞盤點,哪個戳中您

    *僅供醫學專業人士閱讀參考

    2021年度ADC最熱門的十大關鍵詞有哪些,邀您投票決定。

    伴隨著歐洲腫瘤內科學會(ESMO)轉移性乳腺癌診療指南、第6屆晚期乳腺癌國際共識(ABC6)、2022年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌指南均推薦DS-8201作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療優選方案。并且在三陰性乳腺癌(TNBC)治療領域,靶向Trop-2的抗體藥物偶聯物(ADC)也獲得國內外權威指南推薦。ADC藥物已然掀起了乳腺癌治療領域的重大變革,并逐漸成為新的治療標準。

    ADC藥物作為人類抗擊惡性腫瘤征程中,繼化療、靶向治療、免疫治療之后的又一強大治療“利器”。在包括乳腺癌在內的多種實體瘤中都取得了突破性進展,并且目前一系列探尋更多、更廣泛獲益人群的臨床研究正在如火如荼地開展中,這也讓領域專家對ADC藥物充滿了更高的期待。未來,ADC藥物或將成為臨床醫生攻克多種惡性腫瘤的重要選擇。基于此,有關ADC藥物的結構組成、作用機制以及研究進展等方面的內容也成為領域專家的重點關注方向。
    在這辭舊迎新的時節,醫學界特將2021年度ADC藥物相關的熱詞盤點如下,并計劃發布ADC年度十大關鍵詞,歡迎大家參與投票選出您心目中的年度ADC關鍵詞,也歡迎留言自己心中的關鍵詞和推薦理由!


    1.連接子

    推薦理由:連接子技術是ADC藥物研發的關鍵,優化的連接子技術有助于提高ADC藥物的穩定性和載藥量,從而降低ADC藥物的脫靶毒性并提高其療效。并且連接子分為可裂解和不可裂解兩種,其中可裂解連接子是ADC藥物發揮旁觀者效應的必要條件之一。

    2.載藥

    推薦理由:載藥的抗腫瘤活性以及理化性質對ADC藥物抗腫瘤作用的強弱有直接影響。例如第一三共基于DXd技術平臺研發的兩款ADC藥物(DS-8201和DS-1062),其載藥DXd作為一種拓撲異構酶I抑制劑,與乳腺癌常見化療藥物機制不同,能避免交叉耐藥。其抗腫瘤活性約是伊立替康活性代謝產物SN-38的10倍。此外,DXd還具有細胞膜通透性,能發揮強效旁觀者效應。

    3.DAR (藥物抗體比)

    推薦理由:理論上,DAR越高意味著載藥量越高,抗腫瘤活性也越強,但是既往ADC藥物的DAR僅限于2-4。這主要是因為傳統ADC藥物不能克服載藥量太大導致的藥物聚集,因而更容易被清除體外,療效大打折扣。而通過優化連接子技術和偶聯方式,能夠實現ADC藥物更高DAR的突破,并且不影響藥物清除率,其載藥脫落率也較低,從而兼顧了ADC藥物的療效和安全性。

    4.旁觀者效應

    推薦理由:具有旁觀者效應可使得ADC藥物針對異質性腫瘤也能發揮強效殺傷作用。但并不是所有的ADC藥物都具有旁觀者效應,具有旁觀者效應的ADC藥物需要同時滿足連接子可裂解并且載藥具有膜滲透性的條件。并且旁觀者效應存在強弱之分,在具備旁觀者效應的基礎上,更高DAR的藥物,旁觀者效應更強。

    5.HER2低表達

    推薦理由:盡管HER2低表達(IHC2+/ISH-或者IHC1+)占乳腺癌的45%-55%,但是既往針對這類人群主要是基于HR+或者TNBC的方案去治療,HER2低表達并沒有引起臨床足夠的重視。隨著新一代ADC藥物針對HER2低表達人群展現出了顯著療效,這類人群才作為一類新的亞型得到了臨床的關注。未來,針對HER2低表達乳腺癌的治療可能會區別于既往定義的HER2陰性人群,從而變得更加精準化。

    6.HER2異質性

    推薦理由:乳腺癌存在異質性,如腫瘤組織中可同時存在多種HER2表達狀態(HER2高表達、低表達)的癌細胞。并且這種HER2異質性是傳統抗HER2靶向治療耐藥的關鍵因素,即當接受抗HER2治療時,對藥物敏感的HER2高表達癌細胞被殺滅,而殘留的HER2低表達癌細胞逐漸占優勢,最終導致耐藥和腫瘤復發。而具有旁觀者效應的新一代ADC藥物針對這種異質性腫瘤也能發揮強效殺傷作用。

    7.ADC耐藥機制

    推薦理由:ADC藥物的耐藥機制主要與ADC藥物與靶點的結合、受體介導的ADC內吞、溶酶體降解ADC、載藥釋放至細胞質、腫瘤靶細胞的凋亡等過程有關。因而,ADC藥物與單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類抗HER2治療藥物的耐藥機制不同。當ADC藥物發生耐藥之后,后續治療序貫另一種ADC藥物還是TKI類藥物是未來值得探索的方向。

    8.排兵布陣

    推薦理由:以HER2陽性晚期乳腺癌為例,包括化療、單克隆抗體、TKI以及ADC藥物等眾多治療選擇。并且隨著研究的深入,乳腺癌的診療格局也在發生著變化,如何為患者在晚期一線、二線以及后線治療中分別制定合理的治療方案,盡可能延長患者的總生存并提高其生活質量是臨床醫生關注的重點。

    9.DESTINY-Breast03研究

    推薦理由:2021年ESMO大會以LBA1形式發布DESTINY-Breast03研究結果,DS-8201的PFS獲益突破兩年,相比T-DM1具有統計學和臨床意義的改善。成為繼T-DM1上市8年來,首個成功挑戰其二線治療標準地位的藥物,開啟了HER2陽性乳腺癌ADC藥物治療的新時代。并且2021年圣安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)公布了其亞組數據,結果顯示DS-8201針對所有亞組患者都有良好獲益。

    10.雙靶時代

    推薦理由:雙靶時代,大多數HER2陽性乳腺癌患者在早期新輔助/輔助或者晚期一線治療階段曾接受過雙靶標準治療。有研究表明既往接受過雙靶治療的患者,可能存在HER2表達丟失的情況,對后續治療藥物的療效可能產生影響。而目前納入雙靶經治患者的臨床研究證據較為有限,如何為雙靶經治患者探索有效的后續治療是臨床醫生面臨的重要課題

    11.DESTINY-Breast系列研究

    推薦理由:DESTINY-Breast系列研究著眼于對照目前國內外指南推薦的新輔助、輔助及晚期治療的金標準治療方案,為HER2陽性乳腺癌患者探索更為優化的治療策略,以期讓患者獲得更長生存。同時,在HER2低表達治療領域也有多項研究布局,為HER2低表達乳腺癌患者帶來了新的治療希望。

    12.指南更新

    推薦理由:ESMO MBC、ABC6、2022NCCN指南相繼將DS-8201作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的優選推薦。并且在TNBC治療領域,Trop-2靶向ADC藥物也已被納入NCCN指南,ESMO MBC指南以及國內的2020版《中國晚期乳腺癌規范診療指南》。這些意味著ADC藥物正逐漸成為乳腺癌領域的標準治療藥物,為乳腺癌領域帶來了新的變革。

    13.腦轉移治療

    推薦理由:乳腺癌腦轉移預后差,局部治療獲益有限,而系統治療藥物相對缺乏。既往認知小分子TKI可以穿透血腦屏障,成為乳腺癌腦轉移患者的有效選擇。但是近期研究表明,大分子ADC藥物同樣能針對腦轉移患者發揮顯著療效。同時,ADC作為大分子藥物能穿透血腦屏障的作用機制也是臨床探討的熱點方向。

    14.ILD

    推薦理由:多種抗HER2治療(例如新型ADC藥物)、CDK4/6抑制劑、免疫檢查點抑制劑、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑等藥物都能引起ILD。盡管比較常見,但是ILD的早期發現和有效管理能降低不良反應影響。并且隨著ADC藥物的興起,如何做好ILD的有效防控已經被越來越多臨床醫生所關注。

    15.多靶點ADC藥物

    推薦理由:在不同靶點的ADC藥物中,除了HER2靶向ADC藥物在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等實體瘤領域取得了突破性進展之外,Trop-2靶向ADC藥物在多種實體瘤中的表現同樣亮眼。此外,還有靶向HER3、EGFR的ADC藥物也已經展現出治療潛力,未來值得期待。

    *此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點

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