2021年尿路上皮癌免疫治療有哪些新進展？超全盤點來了

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一文了解尿路上皮癌免疫治療領域最新進展。

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。據2020年全球癌癥統計數據，男性新發惡性腫瘤病例中，膀胱癌占4.4%，位列第6位^[1^]。

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在多種惡性腫瘤治療中展現出了良好的療效和安全性，包括尿路上皮癌。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準多種ICI用于治療各部位來源的尿路上皮癌^[2^]。時值2021年底，本文帶你回顧2021年尿路上皮癌免疫治療領域的新進展。

非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）

中高危NMIBC患者術后卡介苗（BCG）灌注治療一直是標準治療方案^[3^]。但有部分高危患者BCG無應答或是BCG治療后復發，目前FDA已批準帕博利珠單抗用于不進行膀胱切除術的BCG無應答NMIBC患者^[2^]。學界也在積極探索免疫治療高危NMIBC的療效與安全性。

1.基因療法試驗結果樂觀，標志物使治療更精準

Nadofaragene firadenovec是一種基因介導的新型膀胱癌治療藥物，基于腺病毒載體，含有干擾素α-2b基因，通過使膀胱壁細胞分泌大量抗腫瘤因子干擾素α-2b蛋白發揮抗腫瘤活性。

Nadofaragene firadenovec的III期臨床試驗24個月隨訪數據在2021年美國泌尿外科協會（AUA）年會上更新^[4^]。原位癌（CIS）±Ta/T1隊列患者自第一次接受治療后24個月內，19.4%（20/103）的患者無高級別復發，55例CIS±Ta/T1患者在治療后達到完全緩解（CR），36.4%的患者（20例）CR持續達24個月。

高級別（HG）Ta/T1隊列患者33.3%（16/148）的患者無高級別復發，35例患者在治療后達到CR，16例（45.7%）的患者CR持續達24個月，患者中位無高級別復發生存時間為19.8個月。

Nadofaragene firadenovec治療高級別BCG無應答的NMIBC患者的III期試驗亞組分析在今年歐洲泌尿外科學會（EAU）年會上公布結果^[5^]。多因素分析結果顯示，無論性別、年齡、基線疾病狀態、既往治療方案，各亞組3個月及15個月的響應無顯著差異。

同一學術會上的另一研究^[6^]則發現Nadofaragene firadenovec的療效與高級別、BCG無應答的NMIBC患者抗腺病毒抗體應答呈顯著正相關，這或許可用來識別應答患者。

2. 免疫聯合卡介苗耐受良好，療效有待進一步研究

2021年AUA會議上的一項研究^[7^]探討了免疫治療聯合BCG治療BCG無應答NMIBC患者的可行性。受試者在BCG誘導治療期間使用Avelumab的每周劑量密集型給藥方案，總體來說，患者耐受度良好，有待進一步研究觀察療效。

肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）

1. 多個ICI挑戰MIBC新輔助治療

膀胱癌根治術和盆腔淋巴結清掃術是MIBC患者治療的基石^[3^]，但是術后大約50%的患者在五年內復發^[8^]。因此，圍手術期全身治療對于改善MIBC預后有著重要意義。

MIBC公認的新輔助治療方案是以順鉑為基礎的化療方案^[3^]。在2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布的AURA研究^[9^]是一項多中心、隨機、II期試驗，旨在探討avelumab與標準化療聯合治療非轉移性肌層浸潤性膀胱癌（NM-MIBC）的效果。研究分為兩個隊列，隊列1為順鉑耐受，隊列2為順鉑不耐受，本次ESMO會議上僅報告了順鉑耐受隊列結果。AURA研究共納入順鉑耐受患者56例，結果顯示，總體人群的病理完全緩解（pCR）率良好。

NABUCCO研究^[10^]是一項單臂I期試驗，旨在評估納武利尤單抗（NIVO）和伊匹木單抗（IPI）雙免疫聯合作為順鉑不耐受局部進展UC患者新輔助治療的可行性。隊列1的結果已于2020年發表于著名醫學雜志Nature，隊列2（不同劑量NIVO+IPI新輔助治療局部晚期UC患者）結果^[11^]發表于2021年ESMO大會。

結果顯示，NIVO+IPI作為III期尿路上皮癌的術前新輔助治療的最佳劑量可能是NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg。

2021年EAU大會上的一項研究^[12^]將從前瞻性數據庫中收集接受新輔助/誘導鉑類藥物聯合化療（NAIC）治療的患者數據，與NABUCCO試驗中接受ICI治療的24名受試者對比。結果顯示，術后NAIC和ICI治療的pCR率分別為22%（n=11）和46%（n=11，p=0.056），接受ICI治療的患者生存期更長。

另一項同樣發表于2021年EAU大會的I期臨床試驗^[13^]也展現了免疫治療應用于MIBC患者術前新輔助治療的前景。在該研究中，MIBC患者術前接受納武利尤單抗聯合絲裂霉素，總體耐受性良好。

2. 免疫治療在MIBC輔助治療領域突破性進展

目前，對于符合條件的MIBC患者推薦術后行輔助放化療^[3^]，但仍有部分患者無法耐受或不愿將接受化療。2021年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌癥研討會（ASCO-GU）上公布的CheckMate-274研究^[14^]評估了高危肌層浸潤性UC患者根治性術后接受納武利尤單抗輔助治療的療效及安全性。

CheckMate-274研究是一項隨機雙盲III期臨床研究，共納入709名術前接受/未接受新輔助治療的患者，研究主要終點是所有隨機患者（ITT人群）及腫瘤表達PD-L1≥1%患者的無病生存期（DFS）。結果顯示，無論是ITT人群還是PD-L1≥1%人群納武利尤單抗治療均展現出了良好的臨床獲益，且不良反應總體可控。

CheckMate-274研究的患者健康相關生活質量（HRQoL）的結果^[15^]于2021年EAU大會上公布。研究期間，患者治療前6個月每4周一次給藥前評估HRQoL，之后每6周進行一次評估直至出組。兩個治療組的任何主要HROoL結局均未觀察到有臨床意義的惡化。

CheckMate-274研究可以說是免疫治療在UC輔助治療領域的突破性進展。總體而言，納武利尤單抗在延長高危肌層浸潤性UC患者DFS的同時，并未影響到患者的生活質量。

晚期UC的二線免疫治療進展

1. 特瑞普利單抗治療晚期UC適應癥國內獲批

基于POLARIS-03研究^[16^]，特瑞普利單抗已于2021年4月在國內獲批用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性UC的治療。

POLARIS-03研究是一項單臂多中心研究，旨在評估特瑞普利單抗用于標準一線治療失敗后的晚期UC患者的有效性和安全性。研究共納入151例患者，PD-L1陽性患者僅占31.8%。結果顯示，ORR為25.8%，PD-L1陽性患者為41.7%。整體人群中位無進展生存期為2.3個月，中位生存期則為14.4個月；PD-L1陽性患者則分別為3.7個月和35.6個月。該研究證實了特瑞普利單抗在一線化療失敗后的晚期UC患者中的有效性和安全性。

2. 帕博利珠單抗二線免疫治療最新隨訪數據公布

KEYNOTE-045研究是一項評估帕博利珠單抗用于晚期UC患者二線治療的III期臨床試驗，在2021年ASCO大會上報告了其5年隨訪數據^[17^]。帕博利珠單抗治療組與化療組的中位生存期分別為10.1個月和7.2個月，ORR則分別為21.9%和11%，再次證明了免疫治療在局部晚期/轉移性UC二線治療中的作用。

可以看到，免疫治療在UC各線治療中不斷取得進展，進一步增加了UC患者的治療選擇。通過不同基線特征亞組分析，也將精準治療的理念貫徹于免疫治療。

參考文獻：

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