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肺癌是中國發病率和死亡率均位列第一的癌癥。隨著精準醫學的發展，肺癌靶向治療成果豐碩，各種新藥、新進展層出不窮，為臨床診療帶來了更多選擇。除EGFR經典突變外， EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR exon 20ins）、c-MET、ALK、KRAS等少見或罕見靶點研究也不斷取得突破，為患者帶來了長期生存的希望。
時值歲末年初之際，醫學界腫瘤頻道對2021年肺癌靶向治療重磅進展進行盤點，并特邀南京大學醫學院附屬金陵醫院宋勇教授進行精彩點評。
Amivantamab是全球首款針對EGFR和c-MET受體的雙靶點特異性IgG1抗體, 通過阻斷EGFR突變體和c-MET通道、激活抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC效應）和抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）發揮其抗腫瘤作用。該藥物于2021年5月21日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療鉑化療失敗后進展的攜帶EGFR exon 20ins的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
2020年世界肺癌大會（WCLC）上發布了Amivantamab聯合第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑Lazertinib在治療EGFR經典突變（包含exon 19Del或exon 21L858R）NSCLC的探索——MARIPOSA（NCT04487080）研究[1]。該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期研究，旨在評估Amivantamab+Lazertinib對比奧希替尼一線治療晚期EGFR常見突變NSCLC患者的療效差異。
該研究已于2020年10月啟動，計劃入組1000例攜帶EGFR常見突變的NSCLC患者，隨機分為三組，分別接受Amivantamab+Lazertinib聯合療法、奧希替尼+安慰劑、Lazertinib+安慰劑的治療。主要研究終點為中位無進展生存期（PFS），次要研究終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、中位緩解持續時間（DoR）、安全性、患者生活質量等。
AENEAS研究[2]，對比阿美替尼和吉非替尼一線治療EGFR經典突變（exon 19Del或exon 21L858R）局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，與吉非替尼相比，阿美替尼顯著延長PFS（19.3個月 vs 9.9個月）和DoR（18.1個月 vs 8.3個月）。安全性方面，阿美替尼治療患者治療相關嚴重不良事件相較于吉非替尼發生率更低（4.2% vs 11.2%）。
ARTEMIS-CTONG1509研究[3]，首個針對中國攜帶EGFR突變的NSCLC患者開展的隨機、開放、多中心III期研究。研究結果表明，與厄洛替尼相比，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼顯著延長PFS（17.9個月 vs 11.2個月），且21號外顯子L858R突變患者（19.5個月 vs 9.7個月）和腦轉移患者（17.9個月 vs 11.1個月）獲益更多。
專家點評：EGFR經典突變NSCLC靶向治療仍是2021年肺癌研究的熱點。當前EGFR-TKI已經呈現“三代同堂”的局面，國產TKI也表現優異，為中國患者帶來了更多的治療選擇以及長期生存的希望。然而，EGFR經典突變NSCLC治療仍存在突破的空間，如何進一步提升治療療效、降低不良事件的發生、延長患者的OS仍是需要不斷研究的臨床問題。目前，各種新型藥物以及新的聯合用藥方式正在探索中，比如EGFR/c-MET雙靶點特異性抗體Amivantamab聯合三代EGFR-TKI Lazertinib的研究，期待該研究結果的公布，能夠將EGFR突變患者的一線治療推向新高峰。
二、EGFR-TKI耐藥：雙靶點特異性抗體、ADC藥物或為克服耐藥的新探索方向
EGFR-TKI給EGFR經典突變的NSCLC患者帶來了顯著的臨床獲益，但獲得性耐藥仍不可避免，特別是三代EGFR-TKI的耐藥問題日益突出。
CHRYSALIS研究，一項多中心、開放標簽的Ⅰ期/Ⅰb期研究，旨在評估Amivantamab單藥療法以及與Lazertinib等聯合用藥在晚期NSCLC成人患者中的安全性、藥代動力學和初步療效。CHRYSALIS研究分為多個隊列，2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上首次公布了隊列E的研究數據[4,5]。該隊列共入組45例奧希替尼耐藥的NSCLC患者接受Amivantamab聯合Lazertinib治療，結果顯示ORR為36%，臨床獲益率（CBR）為64%，中位DoR為9.6個月，中位PFS為4.9個月。
不僅如此，CHRYSALIS研究隊列E還進行了生物標記物的探索分析。在17例以EGFR或c-MET通路異常為主要耐藥機制的患者亞組中，ORR為47%，CBR為82%，中位PFS為6.7月。在20例有足夠的組織可進行EGFR和MET蛋白IHC檢測的患者中，10例患者IHC高評分（EGFR+MET聯合H評分>400），該亞組患者對治療產生應答的比率較高，ORR達到90%，中位DoR為9.7個月。這一研究提供了克服奧希替尼耐藥的新方向，期待后續更大樣本量的研究驗證這一發現。
CHRYSALIS-2研究，評估Lazertinib單藥療法及與Amivantamab聯合用藥治療晚期NSCLC患者的療效及安全性的一項多中心、開放標簽的Ⅰ期/Ⅰb期研究。2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布了隊列A數據，該隊列共入組了136例經一線奧希替尼和二線含鉑化療治療后的攜帶EGFR常見突變的NSCLC患者，后線接受Amivantamab聯合Lazertinib治療。主要研究終點ORR，次要研究終點DoR、CBR、PFS、OS、不良事件（AEs）等[6]。
本次發布的結果中，將入組患者根據既往接受治療的情況分為目標組和重度治療組，目標組患者既往接受了2-3線的治療，重度治療組既往接受了4線及以上的治療。初步結果顯示，在目標組中，29例患者療效可評估，ORR為41%，CBR為69%；在重度治療組中，47例患者療效可評估，ORR為21%，CBR為51%。此外，安全性數據也與既往報道的相一致。
HER3過表達也是EGFR突變患者耐藥的機制之一，ASCO2021公布了HER3靶向抗體偶聯藥物（ADC）Patritumab Deruxtecan（U3-1402）后線治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的療效數據[7]。該研究入組患者86%接受過奧希替尼治療，總體ORR為39%，疾病控制率（DCR）為72%，中位DoR為6.9個月，中位PFS為8.2個月。在44例既往接受過奧希替尼和含鉑化療的患者中，ORR為39%，DCR為68%，中位DoR為7.0個月，中位PFS為8.2個月。
專家點評：隨著EGFR-TKI的廣泛應用，NSCLC患者的生存時間得到了延長，但大部分患者最終難免會產生耐藥性。而EGFR-TKI獲得性耐藥突變的機制十分復雜，特別是三代EGFR-TKI耐藥，MET擴增、HER3過表達等都是耐藥的重要機制，臨床上亟需新的治療方法來克服耐藥并延長生存。CHRYSALIS研究隊列E和CHRYSALIS-2研究隊列A數據表明，Amivantamab聯合Lazertinib治療可能可以克服奧希替尼耐藥，進一步延長EGFR突變晚期肺癌患者的獲益。而且，即使是之前已經接受過多線治療的奧希替尼耐藥患者，也可能從該聯合方案中獲益。同樣，靶向HER3的ADC藥物Patritumab Deruxtecan用于TKI耐藥也展現出較好的療效，并已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的突破性療法認定，提示ADC藥物可能是TKI耐藥后干預策略探索的新方向。
隨著基因檢測技術的發展，EGFR exon 20ins、ALK、KRAS、MET等少見或罕見靶點愈加得到重視，眾多新藥不斷研發。
EGFR exon 20ins由于具有獨特的蛋白構象，對TKI呈現原發耐藥的表現，但目前也有諸多進展。
FDA批準Amivantamab上市是基于2020年WCLC上公布的CHRYSAILS研究隊列D的數據，2021年該隊列研究全文發表于Journal of Clinical Oncology雜志[8]。CHRYSAILS研究設計多個隊列，其中隊列D納入經含鉑化療治療失敗后的EGFR exon 20ins NSCLC患者，評估后線使用Amivantamab的療效及安全性。結果顯示，在療效評估人群的81例患者中，ORR為40%，中位DoR為11.1個月，CBR達74%，中位PFS為8.3個月，中位OS為22.8個月。此外，Amivantamab也被證實對于不同插入區域的20號外顯子插入突變亞型均有效。
目前，Amivantamab聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療EGFR exon 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在進行，這是Amivantamab一線挑戰EGFR exon 20ins標準化療的大型開放標簽、隨機對照的III期研究，值得期待。
此外，Mobocertinib也獲得FDA批準用于鉑類化療治療失敗后的EGFR exon 20ins的NSCLC。研究數據顯示，在鉑類經治患者中，Mobocertinib治療EGFR exon 20ins NSCLC, 由IRC評估的ORR為28%，中位DoR為17.5個月，中位PFS為7.3個月，中位OS為24.0個月[9]。
這些藥物在EGFR exon 20ins患者上顯示出良好的應用前景，期待后續數據的報道，給該群患者帶來靶向治療的希望。
2021年ALK突變領域取得了諸多進展。WCLC2021公布了勞拉替尼治療94例中國經治的ALK陽性NSCLC患者數據[10]。在57例克唑替尼治療后進展的患者中，勞拉替尼治療的ORR達到70.1%；在37例二代ALK-TKI治療后進展的患者中，勞拉替尼治療的ORR達到47.6%，中位PFS為5.6個月。
在EMSO2021大會上更新的ALTA-1L研究[11]結果顯示，布加替尼相比克唑替尼顯著延長PFS（30.8個月 vs 9.2個月）。但需注意的是，布加替尼組3~4級不良事件發生率更高（70% vs 56%）。
國產ALK-TKI嶄露頭角。恩沙替尼研究[12]結果顯示：在意向治療（ITT）人群中，恩沙替尼相比顯著延長中位PFS（25.8個月 vs 12.7個月）；對于基線腦轉移患者，恩沙替尼組由獨立評審委員會（IRC）評估的顱內緩解率更高（63.6% vs 21.1%），該研究結果支持恩沙替尼作為ALK陽性NSCLC患者的一線治療選擇。
2021年過去被認為“不可成藥”的KRAS突變發生了巨大突破。2021年5月，FDA基于CodeBreaK100研究結果批準了Sotorasib用于后線治療攜帶KRAS p.G12C突變的NSCLC。CodeBreaK100研究[13]結果顯示，34名重度預治療的KRAS G12C陽性NSCLC患者接受了960mg劑量的Sotorasib，其ORR為35.3%，DCR為91.2%，并且該藥也具有良好的安全性。
作為EGFR/c-MET雙靶點特異性抗體，Amivantamab在MET14號外顯子跳躍突變等EGFR/MET通路相關基因異常中也進行了探索并顯示出良好療效。WCLC2021發布了CHRYSALIS研究MET14號外顯子跳躍突變NSCLC隊列的初步結果[14]。研究共納入19例患者，其中68%接受過化療，42%的患者接受過免疫檢查點抑制劑，42%的患者接受過克唑替尼、Capmatinib和Tepotinib等MET抑制劑治療，4例患者為初治。結果顯示，在14例療效可評估的人群中，Amivantamab治療的ORR高達64%，中位治療持續時間6.5個月，中位DoR尚未達到，9例應答患者中8例依舊具有持續反應。
2021年國內首款MET抑制劑賽沃替尼獲批上市，填補了國內空白。賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變NSCLC的II期臨床研究[15]結果顯示，在入組的70例患者中ORR為42.9%，中位DoR為8.3個月，DCR為82.9%；中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月。
此外，Capmatinib和Tepotinib已在美國獲批用于MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC，并且2021年也有數據更新。ASCO2021大會更新的GEOMETRY mono-1研究MET14號外顯子跳躍突變隊列數據[16]顯示，接受Capmatinib一線治療患者（n=28）的ORR為67.9%，中位DoR為11.14個月，中位PFS為12.4個月，中位OS為20.8個月；接受Capmatinib二線治療患者（n=69）的ORR為40.6%，中位DoR為9.7個月，中位PFS為5.4個月，中位OS達13.6個月。
2021年WCLC上發布的VISION研究更新數據[17]顯示，Tepotinib用于MET14號外顯子跳躍突變人群的ORR為49.1%，中位DoR為11.1個月，中位PFS為8.5個月；在基線腦轉移的51例患者[18]中，ORR為52.9%，中位DoR為9.0個月，中位PFS為8.5個月，展現了較好的顱內病灶控制。
2021年3月，普拉替尼在國內獲批用于既往接受過含鉑化療的RET融合陽性局部晚期或轉移性NSCLC的治療。在2021年WCLC上更新的ARROW研究中國隊列數據[19]顯示，既往接受過化療的患者ORR為66.7%，DCR為93.9%；既往未接受過治療的患者ORR為80%，DCR為86.7%。
2021年WCLC上公布的LIBRETTO-321研究[20]探索了Selpercatinib治療RET融合陽性中國晚期NSCLC患者的療效與安全性。結果顯示，在主要分析集中（n=26）中，ORR為69.2%，其中初治患者的ORR為87.5%，經治患者的ORR為61.1%，中位DoR尚未達到。
專家點評：2021年肺癌少見或罕見靶點領域快速進展，隨著越來越多新藥的上市，NSCLC少見或罕見靶點的治療手段逐漸豐富。EGFR exon 20ins接受一代/二代EGFR-TKI治療的效果不佳，而2021年美國FDA批準了兩款針對該靶點的新藥（Amivantamab和Mobocertinib），為臨床治療提供了更好的選擇。ALK靶點也有三代TKI勞拉替尼在美國獲批上市。此外，KRAS G12C迎來了新藥，打破了以往KRAS靶點“不可成藥”的魔咒。針對MET14號外顯子跳躍突變，2021年國內外均有新藥獲批上市（賽沃替尼和Tepotinib）；Amivantamab也初顯療效，值得期待。針對RET靶點，國內也迎來首個RET抑制劑普拉提尼。希望未來能夠進一步加快少見或罕見靶點新藥的研發和上市，給患者帶來更多的治療選擇。
除了在EGFR exon 20ins、奧希替尼耐藥領域展現療效，Amivantamab幾乎對所有的EGFR突變類型都能表現出治療活性。2021年WCLC發布了CHRYSALIS研究另一項隊列數據[21]，Amivantamab聯合化療用于治療晚期NSCLC，主要目的是明確Amivantamab聯合化療對于晚期NSCLC患者的療效及安全性。該隊列目前入組20例患者，19例為EGFR陽性突變（exon 19Del 9例，exon 21L858R 2例，exon 20ins 7例，exon 20 S768I 1例），1例為KRAS G13R突變。其中，5例為初治患者，15例既往接受過治療。可用于療效評估的患者例數為18例。
安全性數據表明，Amivantamab聯合化療的毒性反應與單獨使用一種治療所觀察到的毒性反應一致，總體患者可耐受。療效數據顯示，Amivantamab在不同突變類型的NSCLC患者中均觀察到抗腫瘤活性。在18例可進行療效評估的患者中，8例患者療效評估為部分緩解（PR）；5例初治患者中，4例療效評估為PR。截至數據發表前，20例患者中，12例患者仍繼續接受治療，中位治療時間5.6個月，目前該隊列研究尚在進行中。
CLN-081（TAS6417）是一種有效的泛突變選擇性EGFR抑制劑，可針對 EGFR exon 19Del、exon 21L858R、T790M、G719X、L861Q、S768I 和exon 20ins有效抑制。2021年ASCO年會上公布了CLN-081首個人體I/IIa期試驗（NCT04036682）的數據[22]，證實了CLN-081對于EGFR exon 20ins NSCLC的療效。未來期待其用于更多靶點的研究結果公布。
專家點評：對于肺癌患者而言，腫瘤細胞常常一次攜帶多種不同的基因變異。以往的靶向藥物大多針對一個驅動基因有效，隨著不限突變類型藥物的研發，或有望改變肺癌的治療模式。
2021年肺癌靶向治療進展迅猛，無論是EGFR經典突變一線治療、EGFR-TKI耐藥應對策略，還是EGFR exon 20ins、MET、ALK、KRAS等少見或罕見突變領域，均有多項重磅研究結果公布，臨床治療手段日益豐富。特別是雙靶點特異性抗體、ADC藥物表現不俗，應用前景廣闊。
然而，目前臨床上仍有諸多問題尚未解決。EGFR經典突變一線治療迎來更多選擇，但仍需優化治療順序以及聯合治療方案；EGFR-TKI耐藥機制復雜，雖然當前耐藥后治療已經取得一定進展，但仍需更多探索；目前國內大多數少見或罕見靶點新藥的可及性不高，期待更多新藥研發成功及上市。
東部戰區總醫院呼吸與危重癥醫學科主任、肺癌中心主任
南京大學呼吸病學研究所所長
中央軍委保健委員會會診專家
南京大學、南方醫科大學、第二軍醫大學、南京醫科大學博士研究生導師
解放軍醫學會呼吸內科專業委員會副主任委員
中華醫學會呼吸分會全國委員（中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員）
江蘇省醫學會呼吸病分會副主任委員兼肺癌學組組長
南京醫學會呼吸分會主任委員
中國臨床腫瘤協會（CSCO）理事
中國抗癌協會肺癌專業委員會常委
《Translational Lung Cancer Research》雜志（SCI收錄）主編
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