癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會、杭州東方臨床腫瘤研究中心與中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會共同主辦的“2021抗腫瘤新藥研究及腫瘤治療年終大盤點”于2022年1月25日在上海以線上線下相結合的形式召開。本次會議上，復旦大學附屬中山醫院劉天舒教授對2021年度胃癌的藥物研究進展進行了回顧和展望，醫脈通將重點內容整理如下。
劉天舒教授
復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科主任
腫瘤教研室主任、倫理委員會委員
主任醫師、博士生導師
復旦大學附屬中山醫院腫瘤防治中心秘書長
上海市醫學會臨床流行病學循證醫學專科第七屆主任委員
上海市腫瘤化療質量控制中心主任
CSCO抗腫瘤藥物安全管理專委會/轉化醫學專委會副主任委員
CSCO臨床研究專委會/胃癌專委會常委
中國抗癌協會腫瘤大數據與真實世界研究專委會常委
上海市臨床研究倫理委員會委員
中國生物醫學工程學會腫瘤靶向治療技術分會常委
中國老年學會腫瘤康復分會常委
獲“第四屆國之名醫·優秀風范”、第三屆“仁心醫者·上海市杰出專科醫師獎”、第三屆“上海最美女醫師”等榮譽稱號
胃癌是我國第二大惡性腫瘤，大多數患者初診已為進展期，中位總生存期（OS）約為12個月。近年來，晚期胃癌靶向治療進展較為緩慢，免疫治療則全面開花，多線并進。隨著CSCO胃癌指南的不斷更新，免疫治療的推薦等級也不斷提高、推薦治療線數不斷前移。劉天舒教授從晚期胃癌的一線治療、二線及二線以上治療、圍手術期免疫治療以及新藥探索四個方面對既往研究進行了回顧和展望。
晚期胃癌的一線治療
納武利尤單抗——CheckMate 649
隨機III期研究CheckMate 649納入晚期不可切除胃癌（GC）/胃食管交界處癌（GEJC）患者1581例，按照1:1:1的比例隨機分配接受納武利尤單抗+伊匹木單抗或納武利尤單抗+化療或單純化療。
研究發現，與單純化療相比，對于所有隨機患者，納武利尤單抗+化療顯著改善了患者中位OS（13.8個月 vs. 11.6個月，HR 0.79，95% CI 0.71-0.88）和中位無進展生存期（PFS）（7.7個月 vs. 6.9個月，HR 0.79，95% CI 0.70-0.89）；且對于PD-L1陽性聯合評分（CPS）≥5的患者，中位OS和中位PFS的改善幅度更大。基于該研究，2021年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準納武利尤單抗聯合化療用于晚期或轉移性GC、GEJC和食管腺癌患者的一線治療。
隨后，今年的CSCO大會上報告了對中國人群數據的分析，結果顯示，對于所有中國患者，無論PD-L1表達狀態如何，納武利尤單抗+化療相較于單純化療均顯著改善了患者的中位OS（14.3個月 vs. 10.3個月，HR 0.61，95% CI 0.44-0.85）和中位PFS（8.3個月 vs. 5.6個月，HR 0.57，95% CI 0.40-0.80。基于這一數據，國家藥品監督管理局（NMPA）在2021年8月批準納武利尤單抗聯合化療用于晚期或轉移性GC、GEJC和食管腺癌患者的一線治療。
帕博利珠單抗——KEYNOTE-811
隨機III期研究KEYNOTE-811納入HER2陽性GC/GEJC患者692例，按照1:1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療或安慰劑+曲妥珠單抗+化療。
研究顯示，帕博利珠單抗組的患者客觀緩解率（ORR）顯著優于安慰劑組（74.4% vs. 51.9%，P=0.00006），且完全緩解（CR）率更高（11% vs. 3%）。2021年5月，美國FDA加速審批帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用于HER2陽性晚期胃癌患者的一線治療。
去化療策略——INTEGA-AIO STO 0217
隨機II期研究INTEGA-AIO STO 0217納入HER2陽性GEJC患者88例，研究探索了去化療策略，患者被隨機分配接受曲妥珠單抗+納武利尤單抗+伊匹木單抗或曲妥珠單抗+納武利尤單抗+FOLFOX治療。
該研究獲得了陰性結果，去化療策略未能改善患者的OS，去化療組中位OS為16.4個月，12個月OS為57%。但該研究提示曲妥珠單抗聯合納武利尤單抗和FOLFOX的療效較好，患者中位OS可達21.8個月，12個月OS可達70%。
信迪利單抗——ORIENT-16
隨機III期研究ORIENT-16納入晚期不可切除GC/GEJC中國患者650例，患者按照1:1的比例被隨機分配接受信迪利單抗+化療或安慰劑+化療。
結果顯示，對于所有患者，信迪利單抗聯合化療相較于安慰劑聯合化療顯著改善了患者的中位OS（15.2個月 vs. 12.3個月，HR 0.766，95% CI 0.626-0.936，P=0.0090）和中位PFS（7.1個月 vs. 5.7個月，HR 0.636，95% CI 0.525-0.771，P＜0.0001）。
晚期胃癌二線及二線以上治療
雷莫西尤單抗——RAINBOW-Asia和HER-RAM
之前的隨機III期研究RAINBOW已證實，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇二線治療可顯著改善患者OS。橋接試驗RAINBOW-Asia通過對中國人群數據的分析顯示，對于不可切除或轉移性GC/GEJC患者，與安慰劑聯合化療相比，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇可以改善患者的中位PFS（4.17個月 vs. 3.15個月，HR 0.751，95% CI 0.549-0.949，P=0.0169），并顯示出OS獲益趨勢（9.03個月 vs. 8.08個月，HR 0.963，95% CI 0.771-1.203，P=0.7426）。
HER-RAM為Ib/II期單臂研究，對HER2陽性GC/GEJC患者使用曲妥珠單抗+雷莫西尤單抗+紫杉醇二線治療的療效和安全性進行了評估。結果顯示，患者中位PFS為7.4個月（95%CI，6.5-8.3），中位OS為13.6個月（95%CI，9.6-17.5），聯合療法顯著改善了患者生存且毒性可管理。
Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）——DESTINY-Gastric02
II期單臂研究DESTINY-Gastric02評估了Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201，T-DXd）用于HER2陽性GC/GEJC患者二線治療的效果。研究共納入患者79例，結果顯示，經確認的ORR為38%（95%CI，27.3-49.6），CR率為3.8%，中位PFS為5.5個月（95%CI，4.2-7.3）。研究提示T-DXd可以作為有價值的二線HER2靶向治療選擇。
圍手術期免疫治療
納武利尤單抗
隨機III期研究CheckMate 577共納入經新輔助放化療和手術的食管癌（EC）或GEJC患者794例，患者按照2:1的比例被隨機分配接受納武利尤單抗或安慰劑輔助治療。
研究顯示，納武利尤單抗顯著改善了主要終點DFS，納武利尤單抗組和安慰劑組的患者中位DFS分別為22.4個月和10.4個月（HR 0.67，95%CI 0.55-0.81，P=0.0003），12個月DFS分別為62%和45.5%。
另一項I期單臂研究JapicCTI-183895評估了納武利尤單抗用于可切除GC患者新輔助治療的療效，研究共納入患者31例，結果顯示，96.7%的患者在手術窗口期內進行了根治性手術，16.1%的患者獲得主要病理緩解（MPR）。研究提示納武利尤單抗單藥或可用于可切除GC患者的新輔助治療。
卡瑞利珠單抗
單臂II期研究Neo-PLANET納入局部晚期近端胃癌患者36例，探索了卡瑞利珠單抗聯合放化療用于新輔助治療的療效和安全性。結果顯示，33.3%的患者達到病理完全緩解（pCR），77.8%的患者達到淋巴結陰性，44.4%的患者達到MPR；任意級別治療相關不良事件（TRAE）發生率為100%，3-4級TRAE發生率為80.56%。
另一項單臂II期研究則對卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX在可切除局部晚期GC/GEJC患者新輔助治療中的應用進行了評估，研究納入患者60例，結果顯示，患者pCR率為10%，98%的患者實現R0切除；無導致治療終止或死亡的嚴重不良事件（AE），僅1例患者經歷3級免疫相關AE。
新藥探索
Margetuximab
新型抗HER2單抗Margetuximab已被FDA授予成為晚期胃癌的“孤兒藥”，單臂Ib/II期研究顯示ITT人群中位PFS為3個月，中位OS為13個月。目前一項II/III期研究MAHOGANY正對其進行后續評估。
Zanidatamab
Zanidatamab是一種靶向HER2 ECD4和ECD2的雙特異性抗體，I研究顯示其對于HER2陽性胃食管腺癌具有良好的抗腫瘤活性且安全性可控，與化療聯合，患者ORR可達54%，3級及以上AE發生率為67.9%。
KN026聯合KN046
KN026是HER2雙表位抗原特異性抗體，KN046是PD-L1和CTLA-4雙特異性抗體，研究顯示KN026聯合KN046無化療方案一線治療GC/GEJC可使ORR達到71.4%，6個月PFS率可達85.7%且安全性良好。
Zolbetuximab
Zolbetuximab（IMAB362）是一種靶向CLDN 18.2的嵌合IgG1單克隆抗體，II期研究顯示，對于CLDN 18.2高表達（在70%及以上的腫瘤細胞中表達強度≥2+）的GC/胃食管腺癌患者，Zolbetuximab聯合EOX方案相較于EOX單獨治療，患者的中位PFS（9.1個月 vs. 6.1個月）和中位OS（16.6個月 vs. 9.3個月）表現更好。
CT041
CT041是一種人源化Claudin 18.2重定向的CAR-T。I期研究顯示，對于2線及以上治療失敗的GC/GEJC患者，CT041可使患者ORR達到61.1%，疾病控制率（DCR）可達83.3%，中位PFS可達5.6個月，中位OS可達9.5個月。
DKN-01
DKN-01是一種針對DKK1蛋白的人源化單克隆抗體，之前已被FDA授予作為DKK1高表達的晚期胃癌/GEJ癌患者的“孤兒藥”，IIa期研究DisTinGuish顯示，DKN-01+替雷利珠單抗+CAPOX耐受性良好，作為一線治療可使晚期胃癌患者ORR達到68.2%，DCR達到96%。
Bemarituzumab
Bemarituzumab是靶向FGFR2b的IgG抗體，隨機II期研究FIGHT顯示，作為晚期FGFR2b陽性胃癌患者一線治療，Bemarituzumab聯合mFOLFOX6可改善患者預后，中位PFS可達9.5個月，中位OS可達19.2個月。
總結
不難發現，2021年胃癌的藥物研究進展情況令人欣喜，但之后的探索之路依然漫長。劉天舒教授認為，經過不斷地探索，胃癌的治療方式從化療發展為靶向治療，但靶向治療目前已遭遇瓶頸。
免疫治療的應用改善了這一局面，因其療效良好且安全性可控，已從后線應用逐漸發展為前線應用。此外，在胃癌的輔助治療、新輔助治療中，免疫治療的地位也越來越高。在未來，胃癌治療將會以精準免疫治療為大方向，通過新藥物、新靶向、新治療方式的聯合，為胃癌患者帶來新的希望。
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