轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的終末階段，它的治療進展一直備受臨床專家關注。臨床試驗結果告訴我們，mCRPC患者一線接受新型內分泌治療，其中位生存時間約3年[1-2]。然而在真實世界中，雖然有83.9%的mCRPC患者一線能夠接受新型內分泌治療（NHT），但是治療的平均時間小于6個月，中位總生存時間不超過2年[3]。
這不得不讓我們思考，在更復雜的真實世界人群中，除了更早地診斷mCRPC，更及時地給予有效治療外，我們如何進一步提高患者治療的有效性：是進行患者分層，讓治療更精準？還是一線就采取多藥聯合治療？HRR相關基因突變是mCRPC常見預后因素，并且前期研究也證明了PARP抑制劑（PARPi）在mCRPC后線治療的有效性[4]，那么mCRPC一線就使用PARPi+NHT聯合治療是否對患者有更大獲益呢？
2022 ASCO-GU公布了PARPi聯合阿比特龍一線治療mCRPC的兩項重磅Ⅲ期研究——MAGNITUDE和PROpel研究，本文邀請了北京大學第一醫院何志嵩教授帶我們回顧兩個研究的首次分析結果，并進行深度解析。
MAGNITUDE研究：尼拉帕利（NIRA）聯用醋酸阿比特龍和潑尼松（AAP）作為一線治療用于攜帶和不攜帶同源重組修復(HRR)基因變異的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅲ期研究[5]
MAGNITUDE（NCT03748641）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估在有或無HRR相關基因突變的mCRPC患者中，在AAP基礎上聯用NIRA是否可以改善患者結局。
研究允許納入mCRPC階段既往接受AAP治療≤4個月的患者。HRR BM+（ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）的患者，以及無特定基因改變（HRR BM-）的患者按1:1的比例隨機接受NIRA 200 mg QD+AAP或安慰劑（PBO）+ AAP治療。
主要終點是由盲法獨立中心審查委員會(BICR)評估的影像學無進展生存期(rPFS)。次要終點為至細胞毒性化療開始時間（TTCC）、至癥狀進展時間（TTSP）和總生存期（OS）。其他終點包括至PSA進展時間（TTPP）和客觀緩解率（ORR）等。（圖1）
423例HRR BM+患者被隨機分配至NIRA+AAP組（n=212）或PBO+AAP組（n=211）。中位年齡為69歲，23%既往接受過AAP治療，21%有內臟轉移，53%有BRCA1/2突變（圖2）。中位隨訪時間為18.6個月。
圖2. MAGNITUDE研究HRR BM+患者基線特征
在BRCA1/2+亞組和所有HRR BM+患者中，與PBO+AAP相比，NIRA+AAP顯著改善了BICR評估的rPFS，使影像學進展或死亡風險分別降低了47%（16.6 vs 10.9個月）和27%（16.5 vs 13.7個月），研究者評估的rPFS與BICR一致（圖3）。在所有HRR BM+患者的亞組分析中，也顯示出一致的rPFS獲益（圖4）。
圖3. MAGNITUDE研究BRCA1/2亞組和所有HRR BM+患者的rPFS分析
圖4. MAGNITUDE研究所有HRR BM+患者的rPFS亞組分析
在BRCA1/2+亞組和所有HRR BM+患者中，NIRA+AAP也改善了其他研究終點，延遲了至細胞毒性化療開始時間（TTCC）、至癥狀進展時間（TTSP）和PSA進展時間（TTPP），并改善了ORR。OS的首次期中分析尚不成熟。
在HRR BM+患者中，NIRA+AAP和PBO+AAP組，分別有67%和46.4%的患者發生3/4級AE，10.8%和4.7%的患者終止治療，未觀察到新的安全性信號（圖5）。總體生活質量（FACT-P）無臨床顯著差異（圖6）。
圖5. MAGNITUDE研究所有HRR BM+患者NIRA+AAP和PBO+AAP組的AE發生情況
圖6. MAGNITUDE研究所有HRR BM+患者中NIRA+AAP組可維持生活質量
在233例HRR BM-患者中進行的預先計劃的無效性分析顯示，NIRA+AAP治療，在預先規定的復合終點（首次出現PSA進展或rPFS；HR，1.09；95%CI，0.75-1.57）中并無獲益。
MAGNITUDE前瞻性地檢測組織和血液中HRR相關基因突變的情況，來探索存在和不存在HRR相關基因改變的mCRPC患者中，NIRA+AAP聯合治療的獲益。在HRR BM-患者中，NIRA+AAP治療未觀察到獲益。在HRR BM+患者中，NIRA+AAP顯著改善了主要臨床結局。NIRA+AAP組無新的安全事件發生，AE可管理，且可以維持生活質量。
MAGNITUDE研究強調了在mCRPC患者中進行HRR基因突變檢測的重要性，鑒別哪些患者可以最大化從NIRA+AAP治療中獲益。研究結果支持NIRA+AAP可以作為HRR基因突變mCRPC患者的新的一線治療選擇。
PROpel研究：奧拉帕利（OLA）聯合阿比特龍（ABI）對比安慰劑（PBO）聯合ABI一線（1L）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期試驗[6]
PROpel是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗，旨在評估OLA + ABI一線治療mCRPC的療效和安全性。受試者為初次雄激素阻斷治療失敗后接受1L治療的mCRPC患者，其入組與HRR狀態無關。患者以1:1的比例隨機接受OLA（300 mg bid）或PBO，聯合ABI（1000 mg QD）+潑尼松或潑尼松龍（5 mg bid）。主要終點是研究者評估的rPFS，有多個次要終點，包括總生存期（OS）（圖7）。兩組的患者基線特征匹配一致（圖8）。
中期分析顯示，在未考慮HRR狀態的mCRPC患者中，OLA+ABI與PBO+ABI相比，顯著延長了rPFS（24.8 vs 16.6個月），降低34%影像學進展或死亡風險，由BICR進行的rPFS敏感性分析與主要分析一致（圖9）。
亞組分析顯示，所有亞組的rPFS均有所改善，包括通過循環腫瘤DNA檢測發現HRR突變的患者（HR 0.50，95%CI，0.34–0.73）和未發現HRR突變的患者(HR 0.76，95%CI，0.60–0.97)（圖10）。
圖10. PROpel研究主要終點rPFS亞組分析
OLA+ABI也顯著改善了至首次后續治療時間、至第二次無進展生存期或死亡時間和ORR。OS目前尚不成熟，有228例死亡（28.6%）。
OLA+ABI和PBO+ABI組，≥3級AE的發生率分別為47.2%和38.4%，分別有13.8和7.8%的患者因AE中止OLA和PBO治療，因AE導致ABI停藥的發生率相似（8.5% vs 8.8%）（圖11）。OLA+ABI與PBO+ABI組中最常報告的≥3級不良事件（AE）為貧血（15.1 vs 3.3%）（圖11）。兩組的生活質量（FACT-P）相當（圖12）。
PROpel研究的中期分析結果顯示，無論HRR狀態，與PBO+ABI相比，OLA+ABI一線治療mCRPC顯著改善了rPFS。OLA+ABI的安全性和耐受性特征與單個藥物的已知安全性特征一致。這些結果表明，OLA+ABI在1L mCRPC治療中無需進行HRR分層，即可帶來獲益。
MAGNITUDE研究和PROpel研究都是探究PARPi聯合阿比特龍一線治療mCRPC的療效和安全性，主要終點為rPFS，次要終點為OS等，兩項相似的研究，卻得到了不同的結論。MAGNITUDE研究結果顯示，相對于PBO+AAP，在HRR BM-患者中，NIRA+AAP治療未觀察到獲益，而在HRR BM+或BRCA1/2+患者中，NIRA+AAP顯著改善了rPFS，延遲了至細胞毒性化療時間、至癥狀進展時間和至PSA進展時間。
MAGNITUDE研究強調了在mCRPC患者中進行HRR基因突變檢測的重要性，HRR BM+患者可以最大化從NIRA+AAP治療中獲益。而PROpel研究結果顯示，無論HRR基因是否突變，OLA+ABI一線治療mCRPC患者，相對于PBO+ABI，均可帶來臨床獲益，如rPFS、PFS2等。
如何看待相似的研究得到了不同的結論呢？首先，從研究設計來看，MAGNITUDE研究在入組前先進行了HRR基因檢測，HRR BM+和HRR BM-的患者分別進入不同的隊列；PROpel研究則未在入組前進行HRR基因檢測，治療后進行回顧性的基因檢測，進行亞組分析，OLA+ABI組和PBO+ABI組分別有28%和29%為HRR BM+，此時的基因檢測結果不能代表基線情況。
從納入人群來看，MAGNITUDE研究納入了mCRPC階段接受ABI治療不超過4個月的患者，以及mHSPC和NM-CRPC階段接受過化療或ARi治療的患者，更符合真實世界人群特征；PROpel研究納入了未經ABI治療的mCRPC患者，若經其他新型內分泌藥物（NHT）治療，需在入組前停用12個月以上，允許mHSPC階段接受過化療。隨著NHT在晚期前列腺癌治療中的應用越來越多，目前很大比例的mCRPC患者可能并不適用于PROpel研究入組標準。
另外，主要終點rPFS的評估方式也不盡相同，MAGNITUDE研究是由BICR評估，而PROpel是由研究者評估，前者能更大程度地規避偏倚。具體看rPFS的數值，MAGNITUDE中，在BRCA1/2+亞組和所有HRR BM+患者中，PBO+AAP組的中位rPFS分別為10.9和13.7個月；PROpel研究中，在未考慮HRR狀態的mCRPC患者中，PBO+ABI組的中位rPFS為16.6個月，接近COU-AA-302研究中AAP組的中位rPFS（16.5個月）[7]。
這可能是BRCA1/2突變或HRR BM+的患者疾病惡性程度更高，而兩個研究HRR BM+的患者比例不一致導致，也期待PROpel研究BRCA1/2突變患者比例的公布。
這兩個研究對于臨床實踐有何指導意義呢？目前兩個研究的OS數據均不成熟，需要等待最終OS數據，期待可以打破mCRPC患者生存時間不超過3年的魔咒。臨床實踐中，還需要考慮聯合用藥的安全性和經濟性，減輕患者疾病負擔，既活得長又活得好。
總的來說，以阿比特龍為代表的新型內分泌治療能夠顯著提高mCRPC患者生存，對于臨床評估有明顯預后不良因素的患者，在治療前進行基因檢測還是有必要的，這樣能夠有針對性地給予PARPi抑制劑的聯合治療，使患者獲益最大化。
中國醫師協會整合醫學醫師分會整合泌尿外科專業委員會副主任委員
[1].Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-160.
[2].Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433.
[3].Shore ND et al. Adv Ther 2021; 38:4520?40.
[4].de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102.
[5].2022 ASCO GU, Kim N. Chi, Oral Abstract Session
[6].2022 ASCO GU, Fred Saad, Oral Abstract Session
[7].Ryan CJ, et al. N Engl J Med. 2013 Feb 7;368(6):584.
*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
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