柳葉刀 | 罕見卵巢癌：曲美替尼顯著降低疾病進展或死亡風險達52%

研究背景

上皮性卵巢癌包括五種不同的組織學亞型（高級別漿液性、子宮內膜樣癌、透明細胞癌、粘液性亞型和低級別漿液性）。這些亞型在組織起源、分子生物學、分期表現、化療敏感性和患者結局方面有所不同。低級別漿液性癌約占所有上皮性卵巢癌病例的5%，較為罕見，且缺乏臨床研究，在2004年才作為一種獨立的病癥被分離出來，在PubMed上僅有兩篇關于該疾病的隨機對照試驗，均發表于2020年。

低級別漿液性癌（以及它們可能產生的漿液性邊緣腫瘤）患者的MAPK信號通路常被異常激活。現有的臨床試驗和單臂研究表明，MEK抑制可能是一種有用的治療策略，具有一定的抗腫瘤療效。曲美替尼是MEK1和MEK2的選擇性、可逆性變構抑制劑。該藥物目前已被用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和甲狀腺癌。本研究旨在評估MEK抑制劑曲美替尼在復發性低級別漿液性癌中的有效性和安全性，并與其他常見的標準治療方案進行比較。

研究方法

這項國際性、隨機、開放標簽、多中心II/III期臨床試驗在美國72家醫院和英國12家醫院開展。符合條件的患者為年齡≥18歲，確診為卵巢或腹膜復發性低級別漿液性癌或漿液性邊緣性腫瘤患者。排除漿液性交界性腫瘤或包含低級別和高級別漿液性癌的患者。患者需要在此之前接受過至少一種標準的治療方案。

患者被隨機分配（1：1）接受曲美替尼或五種標準治療方案中的一種。根據地理區域（美國或英國）、先前采取的治療方案線數（1，2或>3）、體力狀態（0或1）以及計劃好的治療方案，采用最小化法進行隨機分層。

曲美替尼組患者口服曲美替尼2mg，每日1次。標準治療組的患者接受醫生選擇的五種標準療法之一。治療持續到出現無法接受毒性或疾病進展。

通過增強CT或MRI對病灶進行測量，并評估療效，基線時評估一次，隨后的15個月內每8周評估一次，后續每3個月評估一次。安全性評估在基線時和每個治療周期之前進行。治療結束后，安全性評估每3個月進行一次，持續2年，隨后每6個月評估一次，持續3年，然后每年一次。

主要研究終點是研究者評估的PFS，次要終點包括不良反應、ORR、生活質量、MAPK通路激活對預后的影響。

研究結果

2014年2月27日至2018年4月10日期間，260例符合條件的患者入組并隨機分配至曲美替尼組（n=130）或標準治療組（n=130）。

標準治療組的中位隨訪時間為31.3個月（IQR 15.7-41.9），曲美替尼組為31.5個月。2019年7月16日（數據截止時），260例患者中有229例（88%）因疾病進展、毒性、患者選擇、其他疾病或死亡而停止了計劃的治療。

對217例PFS事件進行初步分析發現，曲美替尼組療效更優。曲美替尼組的中位PFS為13.0個月（95%CI，9.9-15.0），而標準治療組為7.2個月（5.6-9.9）（圖A）。在一項事后分析中，若患者被隨機分配至標準治療組，則按預先計劃接受來曲唑治療，結果顯示，隨機分配至曲美替尼組患者的中位PFS為15.0個月（95%CI，7.7-23.1），標準治療組的中位PFS為10.6個月（圖B）。亞組分析顯示，不論分層因素如何，HR均支持曲美替尼組（HR均≤0.71）（圖C）。

曲美替尼的ORR為26%（34/130），另有59%（77/130）患者達到病情穩定至少8周。曲美替尼組和標準治療組的中位緩解持續時間分別為13.6個月（IQR 7.2-19.9；95%CI 8.1-18.8）和5.9個月（IQR 4.0-12.2；95%CI 2.8-12.2）。

曲美替尼組128例經安全性分析的患者中，最常見的3級或4級不良事件是皮疹（17例[13%]）、貧血（16例[13%]）、高血壓（15例[12%]）、腹瀉（13例[10%]）、惡心（12例[9%]）和乏力（10例[8%]）。標準治療組最常見的3級或4級不良事件是腹痛（22例[17%]）、惡心（14例[11%]）、貧血（12例[10%]）和嘔吐（10例[8%]）。

研究結論

本研究是低級別漿液性卵巢癌的首次陽性隨機臨床試驗，試驗表明與傳統的內分泌治療或化療相比，MEK抑制劑曲美替尼將疾病進展或死亡的風險降低了52%，曲美替尼可以作為復發性低級別漿液性癌的新選擇。