2022美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU）已于2月17~19日在美國加州舊金山成功舉行。作為泌尿生殖系統腫瘤最重磅的學術會議之一，ASCO-GU旨在為泌尿外科醫生及其他研究、診斷、治療泌尿腫瘤的相關專業人員提供一個學術探討和前沿知識交流的平臺。此次大會上，包含了多項關于前列腺癌精準診療的研究數據，對于臨床具有一定的參考價值，在此將相關研究梳理摘擷，進行分享。
Abstract #186：新診高瘤負荷mCSPC患者和非新診高瘤負荷mCSPC患者的基線基因特征對比[1]
新診高瘤負荷轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）的患者預后較差，然而，不良預后背后的分子機制尚不清楚。該研究旨在評估新診高瘤負荷mCSPC（dn-hv-mCSPC）和非新診高瘤負荷mCSPC（Non-dn-hv-mCSPC）的基因組特征。
該研究總共納入304名mCSPC患者，結果顯示：新診高瘤和非新診高瘤組分別有41%和27%的患者有≥2個突變基因，最常見的突變基因為TP53、PTEN及SPOP（圖1）。與非新診高瘤患者相比，新診高瘤患者（CHAARTED標準）基線時TP53（P=0.016）及BRCA2（P=0.03）突變率顯著更高（表1）。
圖1. 新診高瘤mCSPC和非新診高瘤mCSPC常見的基因突變
表1. 新診高瘤mCSPC和非新診高瘤mCSPC常見基因突變的比例
在這項真實世界患者的研究中，新診高瘤患者有更高的基因突變比例，而兩組間的基線特征差異與基因突變差異的相關性有待進一步分析。
隨著前列腺癌治療方案的不斷豐富，轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者有了更多的治療選擇，但是，新診高瘤負荷mHSPC的患者預后仍然較差，而且，不良預后背后的分子機制尚不清楚。
此次ASCO-GU發布的這項研究中對新診高瘤負荷患者的基因特征進行了分析，該研究結果顯示：新診高瘤和非新診高瘤患者最常見的突變基因為TP53、PTEN及SPOP，而且新診高瘤患者較非新診高瘤患者有更高的基因突變比例。這一研究的結果為mHSPC未來的靶向治療提供了一定的參考。
Abstract #267：阿帕他胺治療主動監測的前列腺癌患者的轉錄組鑒別[2]
2020 SUO大會中報道的一項關于阿帕他胺治療主動監測的局限期極低危、低危和風險低中危前列腺癌患者療效評估的Ⅱ期研究，該研究的初步結果顯示，相當高比例（59%）的患者在服用阿帕他胺90天治療后，其再次活檢的病理結果由陽性轉為陰性（Schweizer等人，SUO Annual Meeting 2020）。
為了評估局限早期前列腺癌患者對阿帕他胺治療應答的生物標記物，該研究對入組患者的腫瘤組織進行了轉錄組分析。
該研究納入了23名患者，其中22名患者完成了為期3個月的阿帕他胺治療，并接受了治療后活檢。
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基線時，導管型（Luminal）和基底型（Basal）的轉錄組特征相互混雜，但在治療后基底型(Basal)的轉錄組特征更占優勢（圖2）;
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在開始治療后的第91天（D91）時，雄激素受體信號通路（P=0.02）（圖3）和雌激素受體信號通路（P<0.01）（圖4）的基因轉錄水平顯著降低；在D365時，只有雌激素受體信號通路的基因轉錄水平持續受到抑制（P=0.03）；
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信號通路分析顯示，與基線相比，血管生成信號通路的基因轉錄水平在D91（P<0.01）和D365（P=0.10）時明顯上調（圖5）。在D91時，炎癥反應相關基因的轉錄水平也顯著上調（圖6）；
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在Gleason分級各組中，有應答者和無應答者之間沒有顯著差異：GG1：8/15（53%），GG2：5/7（71%）（Fisher精確檢驗P=0.65）；
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Decipher測試（P=0.01）顯示，基線時具有更高Decipher評分的患者的反應更好；
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Cuzick細胞周期進展評分越高，反應越好（P=0.14）；
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基線時核苷酸切除修復率較高（P=0.07）和具有TP53突變（P=0.03）的患者的反應更好；
該項研究觀察到阿帕他胺治療主動監測期前列腺癌患者90天后出現顯著的轉錄組變化，表明患者入組一年內可存在持續性差異，且較高的基線Decipher風險評分和其他預后評分與較好的阿帕他胺治療反應有關。后續有必要進行前瞻性研究，以評估阿帕他胺對接受主動監測但具有高風險的前列腺癌（PC）患者的獲益。
新型雄激素受體抑制劑阿帕他胺的研究規劃覆蓋了前列腺癌整個疾病的各個階段，包括mHSPC、NM-CRPC、局限期前列腺癌的新輔助和輔助治療等，其中TITAN研究和SPARTAN研究已經證實阿帕他胺治療mHSPC和NM-CRPC的患者，有顯著的生存獲益。
此次大會報道了關于阿帕他胺治療主動監測的局限早期前列腺癌的基因特征，該Ⅱ期研究結果顯示，59%的患者在使用阿帕他胺90天治療后，再次活檢的病理結果由陽性轉為陰性，同時，觀察到治療前后顯著的轉錄組變化。這一結果為前列腺癌的早期干預提供了非常有意義的參考，讓臨床醫生看到了早期干預的效果，當然，這一研究的長期生存獲益還有待進一步的研究。
Abstract #279：一種PSMA/CD3雙特異性抗體（JNJ-081）用于治療mCRPC的安全性和初步抗腫瘤活性評估[3]
在前列腺癌的抗雄激素治療后，PSMA會逐步增加，因此PSMA是一個有潛力的治療靶點。JNJ-081是一個雙抗藥物，其中一個臂結合腫瘤細胞上的PSMA，另一個臂結合T細胞上的CD3。該研究披露了JNJ-081的安全性和初步療效特征。
截至2021年5月10日，研究共入組了39例既往接受過多線治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，在患者中先后以JNJ-081靜脈注射和皮下注射兩種給藥方式進行劑量遞增。研究結果顯示，受試者的安全性和耐受性良好，在高劑量靜脈給藥的患者中觀察到了2級的細胞因子釋放綜合征（CRS），但通過皮下給藥方式和劑量遞增會降低CRS發生率。在劑量≥30 μg/kg的受試者中觀察到PSA下降，其中2例接受55 μg/kg 劑量皮下注射的受試者出現PSA下降>50%（圖7）。
圖7. 皮下注射JNJ-081后在末線mCRPC中的PSA應答
PSMA-CD3雙抗（JNJ-081）作為介導T細胞靶向PSMA的新型藥物，該研究顯示出其在mCRPC中具有治療潛力。
Abstract #17：ARDENT研究：靶向雄激素受體的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）ARV-110治療mCRPC的Ⅰ/Ⅱ期研究[4]
Bavdegalutamide（ARV-110）是采用蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術開發的創新型口服AR降解劑。在I/II期研究[4]中，ARV-110顯示出對野生型AR和AR變異體的靶向作用以及在患者中的初步療效。
截止2021年8月26日，該研究共入組了173例mCRPC患者。研究結果顯示，在140例具有可評價的生物標志物數據的患者中，其中26例存在AR T878A/S和/或H875Y突變的患者中，PSA下降≥50%（PSA 50）和≥30%（PSA 30）的比例分別為46%和58%，而無這些突變的患者PSA 50和PSA 30比例分別為10%和23%（圖8）。
在7例有實體瘤療效評估標準（RECIST）可評估的存在AR T878A/S和/或H875Y突變的患者中，其中6例出現腫瘤縮小（其中2例為部分緩解）（圖9）。
該研究結果表明，ARV-110在既往強效治療（包括新型內分泌治療）后的mCRPC患者中具有抗腫瘤活性；AR T878X/H875Y突變患者可能是ARV-110治療的潛在優勢人群；應對ARV-110用于治療mCRPC展開進一步驗證。
前列腺癌是進展性疾病，絕大部分mHSPC的患者經過治療后，仍有發展為mCRPC的可能，需要更進一步的治療。隨著靶向治療研究的不斷開展，為廣大患者帶來了希望，寓示著前列腺癌診療邁入精準時代。靶向治療以其療效精準顯著等特點，正逐漸成為未來前列腺癌治療的新方向。同時，尋找治療新靶點也將會成為前列腺癌藥物的研發熱點。
此次ASCO-GU大會中，報道了兩種靶向治療藥物的初步評估結果，這兩種治療藥物分別是JNJ-081和ARV-110。JNJ-081是一種PSMA/CD3雙特異性抗體，此次報道的研究初步證明了JNJ-081的安全性和療效。
ARV-110是采用蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術開發的創新型口服AR降解劑。在此次報道的I/II期研究中，ARV-110顯示出對野生型AR和AR變異體的靶向作用以及在患者中的初步療效。期待這兩種藥物在未來大型臨床研究中進一步驗證的結果，希望能夠成為mCRPC治療的新選擇。
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東部戰區總醫院泌尿外科副主任，教授，主任醫師，博士生導師
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南京醫科大學、南京大學醫學院、東南大學醫學院、南方醫科大學教授
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獲軍隊醫療成果二等獎1項，三等獎1項，軍隊科技進步獎二等獎1項，江蘇省科技進步二等獎1項
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主持、參與國自然面上課題4項，合作開展國家973項目分支課題1項
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第一或通訊作者發表論文近50篇（SCI論文10余篇，最高IF 17.8）
[1].Nicolas S et al. Genomic characterization of patients (pts) with de-novo high-volume metastatic castration-sensitive prostate cancer (dn-hv-mCSPC) compared to those without dn-hvmCSPC. 2022 ASCO-GU abstr 189
[2].Schweizer MT. Transcriptomic discriminators of response to apalutamide in patients with prostate cancer (PC) on active surveillance (AS). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 267)
[3].Lim EA, et al. Safety and preliminary clinical activity of JNJ-63898081 (JNJ-081), a PSMA and CD3 bispecific antibody, for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 279)
[4].Gao X, et al. Phase 1/2 study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 17)
*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
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