直面腦轉：當前ALK+ NSCLC 腦轉移的治療難點及治療進展

*僅供醫學專業人士閱讀參考

一文了解ALK+ NSCLC 腦轉移患者治療的現狀！

ALK+NSCLC 腦轉移發生率高、預后差，亟需改善治療現狀

作為發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺癌嚴重威脅著廣大患者的生命安全。非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比約為85%，其發生常與多種相關基因靶點突變或通路異常有關。在所有分子亞型中，間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）被稱為NSCLC中的“鉆石突變”，突變率在5%-7%。而其被稱為鉆石突變的原因除了發生率低之外，更是因為ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，使這部分患者的生存期可以得到大幅度的延長^[1-3]。

盡管ALK-TKI能為ALK+NSCLC患者帶來長期的臨床獲益，但其治療過程中不可避免會出現腦轉移。ALK+NSCLC患者基線腦轉移患者比例較高，基線腦轉移比例高達30%-40%；一代ALK-TKI對基線有腦轉移的患者臨床效果不佳，無法有效通過血腦屏障，使中樞神經系統（CNS）成為腫瘤生長的“避難所”，一線克唑替尼治療后CNS轉移的總發生率甚至可增加到約50%-60%^[4]。

相比其他器官轉移，腦轉移嚴重影響患者預后，使患者的生活質量顯著降低。諸多腦轉移患者會有比較明顯的腦轉移相關癥狀如頭痛、嘔吐、乏力、視力受損或肢體運動障礙，對于患者的生活質量、神經認知功能和生存時間構成巨大威脅^[5]。

有研究顯示，NSCLC腦轉移患者的生存時間較短，中位生存期（OS）僅為7個月（95% CI 2.63-18.8）（表1）^[6,7]。此外，診斷5年后，CNS疾病的累積風險可達70%，使CNS成為腫瘤進展最常見的部位^[8]。

表1. 腦轉移患者生存時間

長久以來，改善ALK+NSCLC患者，尤其是腦轉移患者的生活質量，成為臨床上亟待突破的治療難點。ALK+NSCLC 腦轉移亟需能夠高效入腦的藥物，以改善患者預后、延緩CNS進展、延長患者生存時間。

當前，ALK+NSCLC腦轉移的治療現狀如何？

2021年，《Cancers（Basel）》雜志發表了一篇題為《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系統綜述和Meta分析^[9]，對比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿來替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含鉑化療治療ALK+ NSCLC的療效和安全性，同時對腦轉移患者進行亞組分析。

最終入選了八項研究，分別為克唑替尼 vs. 化療（PROFILE1014、PROFILE1029），阿來替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化療（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。

該研究使用優選概率排名曲線（SUCRA，較高值代表更有利）對腦轉移亞組進行排名評估，結果發現洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿來替尼（SUCRA = 63.6%）、克唑替尼（SUCRA = 35.9%）、塞瑞替尼（SUCRA = 22.7%）和化療（SUCRA = 1.4%）（表2）。

表2. 不同ALK-TKI治療CNS轉移患者的SUCRA值（PFS）*

治療方案	伴CNS轉移	未伴CNS轉移
化療	1.4（6）	0.0（6）
克唑替尼	35.9（4）	36.2（4）
塞瑞替尼	22.7（5）	27.4（5）
阿來替尼	63.6（3）	80.9（2）
布格替尼	88.0（2）	57.9（3）
洛拉替尼	88.3（1）	97.6（1）

*數據以SUCRA值（排序）列出，SUCRA值越高，表明預后越好。

從該研究的SUCRA評分數值來看，無論患者是否伴隨腦轉移，洛拉替尼的SUCRA評分都是最高的。

除生存時間，ALK+NSCLC腦轉移患者在治療過程中還應該關注什么療效指標？

《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》^[10]指出，肺癌腦轉移患者的治療應以治療轉移病灶、改善患者癥狀和生活質量，最大程度地延長患者的生存時間為目標。因此，腦轉移治療過程中更應該關注能夠體現顱內病灶得到深度控制的重要療效指標，如完全緩解（CR）。

《實體腫瘤的療效評價標準（RECIST1.1版）》^[11]中將CR定義為指所有的腫瘤病灶全部消失，維持4周，即在患者體內已經找不到腫瘤組織。因此，若腦轉移患者的顱內CR率數值高，則表明其經過藥物治療實現了更完全、更深的顱內病灶緩解。

而與之相比，客觀緩解（OR）[指腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例，一般定義為完全緩解加上部分緩解之和（CR）+部分緩解（PR）]^[11,12]在計算時通常將實現CR和PR患者全部包含在內，不能代表靶病灶完全消失的患者比例。

各ALK-TKI治療腦轉移的顱內CR結果（非頭對頭結果，請謹慎解讀）

阿來替尼：ALEX研究^[13]中，阿來替尼一線治療基線可測量腦部病灶的ALK+NSCLC腦轉移患者，顱內ORR為81%，但顱內CR僅為38%（表3）。

表3.阿來替尼顱內療效

布格替尼：ALTA-1L研究^[14]中，布格替尼一線治療基線可測量腦部病灶的ALK+NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為78%，但顱內CR僅為28%（表4）。

表4. 布格替尼顱內療效

洛拉替尼：CROWN研究^[15]顯示，對于基線可測量腦部病灶的ALK+NSCLC腦轉移患者，洛拉替尼一線治療可帶來82%的顱內ORR；更加令人驚訝的是，該研究中，洛拉替尼可為基線可測量腦部病灶的ALK+NSCLC腦轉移患者帶來高達71%的顱內CR（表5）。

表5. 洛拉替尼顱內療效

值得注意的是，CROWN研究顯示，治療12個月時，洛拉替尼組首次CNS進展事件的累積發生率僅為3%，顯著低于克唑替尼組的33%（HR，0.06；95%CI，0.02-0.18)（圖1），進一步表明洛拉替尼可以顯著延緩CNS進展。

圖1. 首次CNS進展累積發生率

上述研究并非幾種ALK-TKI間的頭對頭研究，所以并不能夠得出孰優孰劣的結論，關于ALK-TKI顱內療效的優劣性仍有待進一步頭對頭研究來驗證。但CROWN研究中，洛拉替尼高達71%的顱內CR值得關注，或許可為后續開展更大規模的腦轉移臨床研究提供一定的指導意義。

小結

腦轉移是肺癌常見的的遠處轉移部位，同時也嚴重威脅著肺癌患者的生存時間，因此研發高效入腦的靶向藥物逐漸成為目前的熱點研究方向。洛拉替尼作為三代ALK-TKI，能夠高效穿透血腦屏障，有更高的全身和顱內療效，且幾乎對所有已知的ALK耐藥單突變均有效。

CROWN研究結果表明，洛拉替尼對于ALK+NSCLC腦轉移患者具有更強的顱內療效，顱內ORR達82%，顱內CR達71%；并展現出延緩CNS進展的潛力，12個月時首次CNS進展事件的累積發生率僅為3%。未來期待能在腦轉移患者中開展更多洛拉替尼的相關臨床研究，以進一步證實洛拉替尼在腦轉移患者中的顯著臨床獲益。同時也期待洛拉替尼能夠早日在中國上市，為中國患者帶來更大獲益。

參考文獻：

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