臨床必備：家族遺傳性前列腺癌的分類與診治

盡管在局限期前列腺癌中，DNA損傷修復基因胚系突變頻率較低（4.6%），但在轉移性前列腺癌中，高達11.8%（82/692）的患者攜帶DNA損傷修復基因胚系突變，包括BRCA2（突變率5.3%）、ATM（突變率1.6%）、CHEK2（突變率1.9%）、BRCA1（突變率0.9%）、RAD51D（突變率0.4%）和 PALB2（突變率0.4%）。上述基因的致病性胚系突變不僅與男性前列腺癌風險升高密切相關，還與腫瘤的快速進展和不良預后相關。

有研究發現攜帶錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）胚系突變健康男性前列腺癌風險較非攜帶者升高2~5倍。但前列腺癌中錯配修復基因胚系突變頻率較低。國內的研究數據顯示，316例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突變率均為0.63%（1/316），未發現攜帶MLH1、PMS2基因胚系致病突變的患者。

既往對高加索人群的研究中發現家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突變（主要為 G84E），但基于中國前列腺癌遺傳學聯合會的研究數據顯示，在對671例中國患者行檢測后發現，僅有3例攜帶HOXB13突變，且突變熱點為G135E，與高加索人群不一致。該突變僅對直系家屬的腫瘤風險評估具備價值。

專家組意見：推薦符合以下任一條件的前列腺癌遺傳高危人群考慮DNA損傷修復基因胚系突變檢測，包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因：

1）已知家族成員攜帶上述基因致病突變。

2）有明確腫瘤家族史，同系家屬中具有多例包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50歲；以及有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡。

3）有可疑或不詳家屬史，經充分遺傳咨詢評估后推薦。

4）腫瘤組織檢測發現上述基因致病突變未進行胚系驗證。

5）導管內癌及導管腺癌。

6）高風險及以上、局部進展及轉移性前列腺癌。

此外，推薦有明確腫瘤家族史的前列腺癌患者考慮HOXB13基因胚系突變檢測；推薦使用二代測序方法同時對多個前列腺癌易感基因進行胚系突變檢測。

前列腺癌的治療方式主要包括手術治療（根治性前列腺癌切除術）、放療、內分泌治療、化療、靶向治療及免疫治療等。遺傳性前列腺癌在手術、放療及內分泌治療方面與散發性前列腺癌差異不大，而遺傳性前列腺癌由于存在DNA損傷修復基因的胚系突變，其基因組高度不穩定，對鉑類化療藥物、PARP抑制劑及免疫治療敏感，因此本共識將重點討論針對遺傳性前列腺癌的特殊治療策略。

1.鉑類藥物化療

專家組意見：鉑類藥物對于遺傳性前列腺癌的療效目前尚不充分，需要進一步研究。

2. 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）靶向治療

專家組意見：建議mCRPC患者進行同源重組修復基因胚系突變檢測，其中突變陽性患者優先選擇PARP抑制劑治療。

3. 免疫治療

專家組意見：建議mCRPC患者進行dMMR或MSI-H檢測，如確診為MSI-H或dMMR型，可考慮帕博麗珠單抗治療，并進一步進行遺傳咨詢及考慮MMR基因胚系突變檢測。

專家組意見：建議攜帶BRCA1/2突變的健康男性從40歲開始PSA篩查和肛門直腸指檢查，對于>55歲且PSA升高的攜帶者行mpMRI明確診斷。