CDK4/6抑制劑耐藥后怎么辦？2022CSCO指南有答案

2022年4月8-9日，2022全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會以「線上 」形式如期召開。大會還將發布《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2022 版》。

2015年，CDK4/6抑制劑橫空出世，打破了內分泌治療單藥治療模式，激素受體陽性（HR+、HER2-）晚期乳腺癌治療領域從此邁入靶向聯合內分泌治療新時代。新的治療方式也為乳腺癌患者帶來了新的希望。

出色的療效

腫瘤細胞的增殖有一套復雜的系統，CDK4/6抑制劑就能阻礙其中的關鍵流程，抑制癌細胞的增殖。尤其對激素受體陽性的乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑有著更好的治療效果。

多項臨床試驗也證實了CDK4/6抑制劑的治療效果，在乳腺癌內分泌治療敏感人群的試驗中，不論是絕經前還是絕經后的患者，CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑在患者身上的首次治療效果都優于芳香化酶單藥的使用。

圖源：2022 CSCO BC年會

不僅如此，CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性乳腺癌患者的總生存期提升，將會隨著時間的推移愈發明顯，并將持續存在。

無論是早期還是晚期的內分泌治療，都面臨著原發或繼發性耐藥的問題，容易導致早期復發進而影響生存，而CDK4/6則在內分泌耐藥機制中起到了樞紐作用，因此CDK4/6抑制劑對于內分泌耐藥的治療有著重大意義。

在內分泌耐藥人群的研究中發現，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群的治療效果優于氟維司群單藥使用，患者的總生存期有了顯著改善，數據結果還提示晚期乳腺癌患者應用越早，無進展生存期（PFS）的絕對獲益越大。

可控的不良反應

在血液學不良反應的觀察中，哌柏西利（愛博新）、瑞博西利、阿貝西利的發熱性中性粒細胞減少（FN）發生率均為1%左右，而達爾西利為0，FN的主要表現有，腋下溫度升高 >38.5 ℃，持時超過 1 小時，同時絕對中性粒細胞計數（ANC）<0.5×109/L。達爾西利的勝出與其的≥3級中性粒細胞減少癥緩解時間最短，只有3天。不同于化療導致的中性粒細胞凋亡，CDK4/6抑制劑是暫停了中性粒細胞的生長，也因此，CDK4/6抑制劑導致中性粒細胞缺少后較化療恢復更快。

在非血液學不良反應的觀察中，不同CDK4/6抑制劑存在安全性差異，但總體耐受良好。

目前國內上市的CDK4/6抑制劑主要有哌柏西利（愛博新）、阿貝西利、達爾西利三種，無論是療效性、安全性、可及性這三個方面，CDK4/6抑制劑都能滿足要求，成為當之無愧的晚期激素受體陽性乳腺癌患者的基本治療藥物，在2022版中的CSCO BC指南中CDK4/6抑制劑也是未經內分泌治療與內分泌治療人群中的一級推薦。

此外，2022版的CSCO BC指南中新增了CDK4/6抑制劑治療失敗的分層，這又是為什么呢？

CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療是晚期激素受體陽性乳腺癌的基本治療方案，但是大多數對CDK4/6抑制劑有反應的患者最終會產生獲得性耐藥，多重機制會導致CDK4/6抑制劑原發或繼發耐藥，晚期受體陽性乳腺癌患者在應用CDK4/6抑制劑后又出現疾病進展時又該如何選擇？

加上今年，阿貝西利在中國已獲批了早期輔助治療適應癥，如果在輔助治療階段使用CDK4/6抑制劑進展后，晚期階段能否繼續使用CDK4/6抑制劑的治療？

國內的一項研究納入了兩百名激素受體陽性的乳腺癌患者，觀察其在接受哌柏西利治療進展后的治療模式，其中有73.5%的一線接受哌柏西利治療的患者選擇的是化療，即首次用藥就是使用哌柏西利的患者，他們的無進展生存期達到了7.2個月， 還有23%的患者采用了內分泌+靶向治療，一線接受哌柏西利治療的患者無進展生存期達到了13.4個月。

可以看出相比化療，內分泌治療加靶向治療是哌柏西利治療進展后的更有效選擇，美國的一項真實世界研究也提示了這一點。

CDK4/6抑制劑后靶向選擇一：HDAC抑制劑

HDAC（組蛋白去乙酰化酶），是人體組蛋白修飾過程中一類重要的酶，在一些癌癥中HDAC家族的表達明顯高于正常水平，也因此，HDAC抑制劑在癌癥治療領域有了一席之地。

西達本胺（愛譜沙）就是HDAC抑制劑的一類新藥，在一項納入三百余位激素受體陽性的乳腺癌患者的研究中，其中接受過一線以上治療的患者達半數以上，西達本胺聯合內分泌治療組的無進展生存期達到了9.2個月，單純的內分泌治療組僅有3.8個月。國外的HDAC抑制劑恩替諾特的一項研究也佐證了HDAC抑制劑的治療效果。

CDK4/6抑制劑后靶向選擇二：CDK4/6抑制劑跨線治療

跨線治療是指在治療過程當中，已經使用過的一線藥物，而用于后續其他線（二線，或三線等）的治療，叫做跨線治療。但是現有的研究中尚無顯著數據提示此類治療的優勢，關于CDK4/6的跨線治療專家們也提出了一些新的思路，未來仍將持續研究探索對CDK4/6抑制劑的跨線治療。

CDK4/6抑制劑后靶向選擇三：PI3K抑制劑/mTOR抑制劑

乳腺癌內分泌治療主要是通過抑制ER來產生抗腫瘤效應，PI3K-AKT-mTOR通路就是通過與ER交聯，從而激活了另一條ER通路，引發了內分泌耐藥的發生。把ER比作一只小老鼠，內分泌藥物堵住了它的口子，而PI3K-AKT-mTOR通路卻給這只老鼠開了一條新路，導致原先的方法不起效了，由此，阻斷PI3K-AKT-mTOR通路是逆轉內分泌耐藥的有效策略之一。

研究顯示，在使用過CDK4/6抑制劑的人中如果有PI3K突變的，聯合氟維司群使用PI3K抑制劑后中位無進展生存期有5.5個月，單用氟維司群的只有1.8個月。而在沒有使用過CDK4/6抑制劑的人群中，這個數字更高，且依舊是聯合使用PI3K抑制劑的無進展生存期更高。不過目前，PI3K抑制劑阿培利司尚未在國內上市，讓我們共同期待未來乳腺癌患者治療新通路的開啟。

此外還有mTOR抑制劑依維莫司，目前雖然缺乏其在CDK4/6抑制劑后的顯著臨床數據改善，但是仍是國內患者的可選之一。

綜上所述，目前針對CDK4/6抑制劑治療后的疾病進展，中國臨床腫瘤學會暫認為缺乏高級別的循證醫學依據而無一級推薦，但在二級推薦中西達本胺聯合內分泌治療、另一種CDK4/6抑制劑聯合內分泌的治療、以及參與嚴格設計的臨床研究均在列。

END

研究證實了CDK4/6抑制劑在中國人群的療效和安全性，加之可及性使它升級為激素受體陽性乳腺癌分層治療新策略的基本治療模式。

2022版的CSCO BC指南中新增了CDK4/6抑制劑治療失敗分層，HDAC抑制劑西達本胺治療、CDK4/6抑制劑跨線治療、PI3K抑制劑有望成為其后的治療選擇，但仍需更多的臨床研究。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本