“組織不夠血液來湊”，檢測外周血也能指導ALK抑制劑用藥

*僅供醫學專業人士閱讀參考

速來掌握最新研究進展！

隨著精準醫療的不斷發展，靶向治療在肺癌的臨床診療中發揮著至關重要的作用。作為進行靶向治療的必備前提，檢測出相應的基因突變才可以為患者制定行之有效的治療策略。因此，在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，國內外診療指南均建議對患者進行基因檢測，組織樣本檢測是目前的“金標準”。而是否能獲得組織活檢標本、組織活檢樣本是否足夠、質量是否符合檢測標準等都是臨床實踐中面臨的難題。

仍有一部分轉移性NSCLC患者沒有足夠的腫瘤樣本進行全面的基因檢測，同時，為了得到足夠組織樣本去重復活檢則會延長患者的診斷過程，延遲治療啟動的時間^[1-3]。基于外周血的二代測序（NGS）的優勢在于其能夠克服與組織標本檢測相關的一些限制，為組織標本不足/不可及的患者縮短啟動治療所需的時間，并指導臨床醫生用藥。

那么，僅對血漿樣本的循環腫瘤DNA（ctDNA）進行NGS檢測以判斷是否存在驅動基因陽性，能否真正篩選出靶向治療獲益的患者呢？BFAST試驗應運而生，其旨在前瞻性地評估初治晚期或轉移性NSCLC患者中血漿基礎生物標志物與靶向治療或免疫治療臨床療效之間的關系，其中ALK陽性隊列的數據發表于Journal of Thoracic Oncology（JTO）^[4]。

圖1 官網截圖

僅通過血檢指導阿來替尼用藥，研究者評估的ORR可達 87.4%！

本試驗納入了年齡≥18歲的IIIB期或IV期NSCLC患者，并允許無癥狀或經治療的中樞神經系統（CNS）轉移患者入組。入組患者通過FoundationACT（一種液體活檢產品，可用于檢測62種常見基因突變）進行檢測并檢測血漿腫瘤突變負荷（bTMB）。

通過血漿NGS檢測到的ALK重排患者，每天兩次服用阿來替尼600 mg。主要終點是研究者評估的客觀緩解率（ORR）。次要終點為獨立審查機構（IRF）評估的ORR、緩解持續時間（DOR）、無進展生存（PFS）率、總生存（OS）率和安全性。研究者還評估了基線CNS轉移患者的ORR以及循環生物標志物和治療緩解之間的關系，以此作為探索終點。

本試驗目前總共篩查了2219名患者，98.6%的患者獲得了基于血漿的NGS結果。其中，119名患者（5.4%）檢測出ALK陽性；87人符合標準并接受阿來替尼治療。中位隨訪時間為12.6個月（范圍：2.6-18.7）。經研究人員確認的ORR為87.4%（95%CI 78.5%–93.5%），經IRF確認的ORR為92.0%（95%CI 84.1%–96.7%）。

研究者確認的12個月緩解持續率為75.9%（95%CI 63.6%–88.2%）。在35名基線CNS轉移的患者（40%）中，研究人員評估的ORR為91.4%（95%CI 76.9%–98.2%）。中位PFS尚未達到；研究者評估的12個月PFS率為78.4%（95%CI 69.1%–87.7%）。安全性數據與已知數據一致。

表1 BFAST試驗ALK陽性隊列療效結果

BFAST試驗能給臨床實踐哪些啟示？

隨著基因檢測技術的快速發展，近年來對患者整體人群開展的基因圖譜分析所采用的檢測手段也逐漸從既往的IHC，PCR，FISH等方法過渡到NGS，分析所得信息廣度和深度也顯著增加，能夠更好地反映特定實體腫瘤的基因突變詳情，正如本文所展示的BFAST試驗。

BFAST試驗是第一個前瞻性地使用基于血漿的NGS識別具有驅動基因突變的NSCLC患者的臨床研究。其ALK陽性隊列達到了其主要終點，經研究者評估的確認ORR為87.4%，經IRF評估的確認ORR為92.0%，這些數據與ALEX研究接近。本試驗的篩查結果顯示，ALK突變率為5.4%，與既往文獻報道的5%接近，同時高于既往接受基于血漿篩查的人群。

同時，BFAST試驗的初步生物標記物分析顯示，TP53是影響療效的不良預后因素。這種關聯以前曾在ALK/TP53共突變腫瘤患者中報道過，與TP53野生型腫瘤相比，同時有TP53突變的患者，PFS和OS顯著縮短。BFAST試驗基因組共突變及其臨床影響的進一步分析正在進行中。

目前組織檢測仍是腫瘤基因檢測的“金標準”，液體活檢可以作為組織活檢的很好的補充，兩者各有優劣，相信隨著檢測技術的發展，無創的、動態的檢測或許能夠在腫瘤早篩、治療、復發監測等方面發揮更大價值，同時液體活檢能夠克服組織活檢帶來的腫瘤異質性的問題。

ALK突變約占我國肺腺癌患者的4%-6%，臨床醫生對晚期NSCLC患者展開針對性的基因檢測，以精準檢測為靶向治療鋪路，讓患者盡早用上阿來替尼等合適的新型ALK-TKIs，是改善患者預后的關鍵。而此次BFAST試驗的公布，更是打開了ALK基因檢測的“新大門”，或能夠為更多無法獲得組織樣本或組織樣本量不夠的晚期NSCLC患者提供更多治療的可能，從而進一步擴大獲益人群。

專家簡介

袁冬梅 教授

南京大學醫學院附屬金陵醫院（東部戰區總醫院）呼吸與危重癥醫學科副主任醫師、副教授、醫學博士

發表SCI論文10余篇

主持國家自然科學基金青年基金一項，主持江蘇省自然科學基金青年基金一項

江蘇省“科教強衛工程”青年醫學人才

參考文獻：

[1]Lim C, Tsao MS, Le LW, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015;26:1415–1421.

[2]Mlika M, Dziri C, Zorgati MM, Ben Khelil M, Mezni F.Liquid biopsy as surrogate to tissue in lung cancer formolecular profiling: a meta-analysis. Curr Respir Med Rev. 2018;14:48–60.

[3].Aggarwal C, Thompson JC, Black TA, et al. Clinical implications of plasma-based genotyping with the delivery of personalized therapy in metastatic non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2019;5:173–180.

[4]Dziadziuszko R, Mok T, Peters S, et al. Blood first assay screening trial (BFAST) in treatment-naive advanced or metastatic nsclc: Initial results of the phase 2 ALK-positive cohort[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(12): 2040-2050.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點