叮叮叮！68歲、患有小細胞肺癌的李阿姨第一周期EC（依托泊苷+卡鉑）方案化療結束，馬上要辦理出院了。
管床醫生開好止吐、通便等出院帶藥之后，在出院小結的注意事項中寫下了這樣的囑托：“化療后每周復查2次血常規，若出現白細胞、血紅蛋白、血小板顯著下降，或出現發熱、牙齦出血等不適，請及時就診于附近醫院或與主管醫生聯系，在醫生指導下進行升白細胞、促紅或升血小板治療。”
由于李阿姨是首次接受化療，醫生怕阿姨嫌麻煩，不肯按時監測，對她進行了簡單的床旁宣教，這才放心地把出院小結交給她。
上述場景幾乎每天都在腫瘤科病房中上演，管床醫生關于血常規監測的出院囑托對身患肺癌又在接受化療的李阿姨來說可以說是十分必要了。
盡管近年來靶向治療和免疫治療異軍突起，化療仍然在晚期肺癌的治療中起到不可替代的作用，而骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果，而且可能導致繼發感染、貧血、出血等并發癥而危及患者生命。
但是到底哪些患者更容易受到骨髓抑制的危害？什么情況下要對患者進行升白治療？出院小結寫好就成了，還有必要做床旁宣教嗎？讓我們一起來了解下化療期間骨髓抑制的九個重要問題吧。
根據中國抗癌協會和臨床腫瘤學會的專家共識，化療后骨髓抑制這一概念可以分為腫瘤化療相關貧血（Chemotherapy-related anemia，CRA）[1]、化療所致中性粒細胞減少（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）[2]和化療所致血小板減少癥（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）[3]。
肺癌患者使用骨髓抑制性化療藥物后，引發外周血血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞和血小板降至正常水平以下，排除基礎疾病導致的可能性且停藥后恢復正常，這樣的血常規結果就是骨髓抑制。
目前臨床普遍采用的化療后骨髓抑制的分度是世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準（表1）。
肺癌患者化療后骨髓抑制的回顧性分析顯示[4,5]，患者本人體質、基礎疾病、病理類型、化療方案、轉移部位等因素均可影響骨髓抑制的程度。總結起來，常見的高危人群具備一條或多條如下特點：
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年齡≥65歲，體重指數（BMI）＜18.5 kg/m2：高齡和消瘦者造血機能變差
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KPS評分≤80，合并肝、腎、心、肺等基礎疾病（如輕中度肝硬化）；
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TNM分期III-IV期，有骨轉移：骨髓造血功能受損；
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小細胞肺癌；
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合并放療：可能由于放射線破壞骨髓細胞的增殖、成熟和釋放；
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多周期化療（＞4周期）：多療程化療期間藥物毒性累積；
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化療方案：托泊替康、紫杉醇類、長春瑞濱聯合鉑類、依托泊苷聯合鉑類等多藥或含鉑方案。
文首案例中的李阿姨年齡68歲，病理類型為小細胞肺癌，采用EC方案化療，這些都是出現骨髓抑制的高危因素，故而管床醫生對她進行特別的叮囑是非常正確的。
白細胞的半衰期約為 6～8 h，血小板的半衰期約為 5～7 d，紅細胞的半衰期約為 120 d。紅細胞的半衰期較長，受化療的影響較小，通常下降不明顯。
因此各類血細胞下降的周期可能略有不同，各自最低值可能出現在不同日期的血常規中，需要每周2次檢驗，評估骨髓抑制時以最低值為準。
表2：一項肺癌患者回顧性研究中骨髓抑制的發生時間和持續時間分布[2]
骨髓抑制主要發生在化療后的兩周內，之后隨著造血功能的補充而逐漸回升。若不進行人為干預，各項血細胞指標的低谷約在化療后第10-14天出現，只有這個“低谷”才能真實反映骨髓抑制的程度。
如果患者只在下次入院化療前做一次血常規（21-28天后），此時血細胞已經自然回升，盡管看上去各項指標并無大礙，但很有可能患者曾經出現過III-IV級骨髓抑制，可能提示患者無法耐受現有劑量的化療毒性，我們可能就會錯過這一藥物減量的提示。
白細胞/中性粒細胞減少是化療藥物最常見的血液學毒性反應，嚴重的中性粒細胞下降一方面會增加侵襲性感染的發生風險，另一方面合并發熱、感染常常導致化療藥減量或延遲，最終影響抗腫瘤療效。
近期正處于新冠肺炎疫情期間，粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia, FN）與病毒性肺炎所致發熱需要進行鑒別診斷。
前者往往伴有嚴重的中性粒細胞降低（ANC絕對計數或預計48小時內下降至＜0.5×109/L），發熱標準為單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38℃持續超過1小時；而后者則伴有特征性胸部CT征象、可疑病毒接觸史等，需通過核酸檢測排除病毒感染可能性。
升白針的成分是粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），能夠促進原始粒細胞發育分化至成熟中性粒細胞，這一發育過程約需7-14天，所以在使用層面也分為預防性升白和治療性升白兩種情況。
一項納入3493例實體瘤和淋巴瘤患者的系統回顧研究顯示，預防性使用G-CSF能夠降低FN風險（RR: 0.54，95%CI：0.43-0.67，p＜0.001），提高了化療的相對劑量強度[6]。但由于G-CSF存在骨痛、過敏、消化道反應等潛在副作用，故僅推薦具有前文中提到的高危因素且醫生綜合評估后認為骨髓抑制高風險的患者預防性使用。
對于III度及以上、評估后認為自身恢復能力較差的白細胞/粒細胞減低患者，治療性使用G-CSF的用法及用量為：rhG-CSF按照每天5 μg/kg，皮下注射，持續每天給藥，直到ANC自最低點至恢復正常水平或者接近正常實驗室水平標準值。
在使用抗生素的問題上，藥物交叉反應、肝腎功能損害和繼發感染一向是令腫瘤科醫生頭痛的問題，所以并不推薦所有患者常規進行預防性抗生素使用。
那么到底什么情況下的骨髓抑制才需要使用抗生素呢？受益人群主要是高風險中性粒細胞減少患者。
高危患者為預計中性粒細胞減少（粒細胞＜0.5×109/L）持續7天以上的患者；存在持續性共存疾病或嚴重肝腎功能障礙證據的FN患者，無論粒細胞減少持續多久。
具體評估標準可以參考癌癥支持治療多國協會（multinational association for supportive care in cancer，MASCC）風險指數[7]，這是一種經過驗證的與FN相關的內科并發癥風險評估工具。總分<21分被判定為高危患者。
表3：MASCC計算器評估FN風險（不適用于16歲以下患者）
為了預防毒力較強的病原體感染，推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭氏陰性桿菌的方案，如左氧氟沙星、環丙沙星、頭孢吡肟、美羅培南等，注意用藥前先進行痰培養。已發生FN者盡快（60min內）經驗性用藥，微生物檢測明確后針對性用藥。
有的醫生可能碰到過患者這樣的問題：醫生呀，我聽人家說化療以后要貧血的，是不是吃點王八湯、泥鰍煲能治貧血？
這些偏方有沒有用，文獻是不能告訴我們了，但是作為醫生應該如何應對化療誘發的貧血，可以參考以下思路：
輸注紅細胞或全血仍然是臨床治療CRA的主要方法，可用于多程化療嚴重貧血或急性出血引發貧血的腫瘤患者。在不伴隨活性失血的情況下，每輸注1單位紅細胞約可提升10 g/L血紅蛋白。
除此之外，內源性促紅細胞生成素（EPO）150 U/kg或10 kU每周3次，或36 kU每周1次，皮下注射，4-6周1個療程，是門診患者最主要的貧血糾正措施。
此外補充鐵劑、維生素B12、葉酸和含有高蛋白的食物，也是十分重要的環節。如果非要說泥鰍治貧血，大概也是因為肉類富含蛋白質吧。
化療后肺癌患者在沒有血液基礎疾病、未使用磺胺類藥物等非化療藥物的情況下出現牙齦出血，那么首先要考慮的情況就是CIT，可以通過血常規檢查明確血小板減少程度，同時完善影像學、出凝血檢查，以評估患者出血的嚴重程度。
圖2：腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）的治療流程[3]
針對CIT的治療，在規范輸注血小板的前提下，有必要使用重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）、TPO受體激動劑羅米司汀（Romiplostim）或重組人白介素-11（rhIL-11）來減少血小板輸注帶來的相關問題。
rhTPO可于化療結束后6-24小時，皮下注射，劑量為每天300 U/kg，連續應用14天。rhIL-11推薦劑量為每日25-50 μg/kg，皮下注射，至少連用1周。以上二者使用時均需監測血常規，當血小板≥100×109/L或血小板較用藥前升高50×109/L時，應及時停藥。
尤其值得注意的是，當血小板低于20×109/L時，患者具有極高的出血風險，在治療之余更要讓患者靜臥休息，減少活動出血的可能性。
答案自然是“要”！臨床醫生難做，不僅難在醫學知識繁雜，更是要與患者“斗智斗勇”，做好肺癌患者和家屬的宣教是用藥治療的另一半。
有的患者年紀大了，看不清出院小結的字就丟在一邊不仔細看；有的患者習慣拿醫生的話當耳旁風，左耳進右耳出；有的患者嫌去醫院麻煩，只肯在下一次化療之前做一次血常規，甚至為了完成治療隱瞞曾經出現骨髓抑制的情況。
患者抱有僥幸心理不可避免，醫生卻要提防各種情況，誰讓咱們是受苦受累的小天使呢。這個問題也在2019年《臨床護理》雜志的一篇研究中得到了證實——向患者講解肺癌的發病和進展、血象監測的重要意義和關鍵點，有助于改善病情評估和患者預后[8]。
系統化、全面性與連續性的健康教育，可提高患者對于健康知識的了解程度，使其認識到化療的流程與不良反應，進而通過口腔清潔、防止感冒等自我護理途徑減輕骨髓抑制的傷害。
骨髓抑制是化療不可抹除的一部分，自化療誕生之初就與癌癥患者如影隨形。由于骨髓造血功能受到多方面因素的影響，而肺癌患者往往因為高齡、既往癌癥治療、服用其他藥物等因素造血功能有所下降，因而更加需要規律、合理的血象監測。臨床醫生在收治患者的過程中，多囑托這一句，就有可能避免患者骨髓抑制后的繼發疾病，最終為患者帶來更好的生存獲益。
參考文獻
[1] 中國腫瘤化療相關貧血診治專家共識（2019年版）
[2] 腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）
[3] 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2018年版）
[4] 石亞飛等. 非小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制的影響因素分析[J]. 臨床藥物治療雜志, 2019, 17(11): 38-43.
[5] 張奇兵, et al. \”肺癌患者化療后骨髓抑制45例分析.\” 中國醫院用藥評價與分析 v.15;No.138.12(2015):100-102.
[6] Kuderer NM et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony- stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(21):3158.
[7] Klastersky J et al. The multinational association for supportive care in cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(16):3038-3051.
[8] 周晴. \”肺癌化療所致骨髓抑制行健康教育程序護理干預的作用.\” 醫藥衛生(文摘版) :00267-00268.
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