重磅進展 | 廖家杰教授：雙免STRIDE方案相較索拉非尼標準治療可顯著提高晚期不可切除肝細胞癌患者的總生存期（OS）

在全球范圍內，HCC是最常見的癌癥相關死亡原因之一。大多數患者初診即為晚期或轉移性疾病。近年來，晚期HCC系統治療格局不斷優化，治療方案不斷豐富，療效逐漸提高，以免疫檢查點抑制劑為基礎的免疫聯合治療已成功躋身一、二線標準治療之列。

我們所開展的HIMALAYA研究是一項隨機、開放標簽、多中心、全球的III期臨床試驗，旨在評估既往未接受全身治療的不可切除HCC患者中，PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合單次CTLA-4抑制劑Tremelimumab（STRIDE方案）對比度伐利尤單抗單藥或標準治療索拉非尼的療效。該研究是首個評估晚期不可切除HCC患者中，PD-1/PD-L1抑制劑聯合單次Tremelimumab用于一線治療的III期臨床研究。

與其他免疫治療方案相比，STRIDE方案的特別之處在于，Tremelimumab只是單次用藥，即度伐利尤單抗與Tremelimumab的聯合用藥僅限于初次給藥，后續治療中不再聯合使用Tremelimumab。這既方便了醫生的給藥，也減少了患者的用藥次數，進而可能降低治療相關不良事件（TRAEs）的發生率。

既往也有研究應用這種非全程聯合用藥的給藥策略，如CheckMate-040研究。該I/II期研究評估了晚期HCC二線治療中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的療效，給藥策略同樣為非全程聯合用藥，但該研究中伊匹木單抗至少需要四次聯合用藥，在用藥程序上比之STRIDE方案略顯繁瑣。

HIMALAYA研究是一項大樣本研究，共納入1171例患者，STRIDE組為393例患者，度伐利尤單抗組和索拉非尼組均為389例患者，研究的主要終點為STRIDE組與索拉非尼組的OS獲益對比，關鍵次要終點為度伐利尤單抗組和索拉非尼組的OS獲益非劣效性對比。

結果顯示，STRIDE組的中位總生存期（OS）為16.43個月，度伐利尤單抗組為16.56個月，索拉非尼組為13.77個月；三組的3年OS分別為30.7%、24.7%和20.2%。STRIDE組與索拉非尼組的OS危險比為0.78（96.02% CI，0.65-0.93；P=0.0035），STRIDE組的患者OS存在顯著獲益。

非劣效性分析顯示，度伐利尤單抗組的OS獲益非劣效于索拉非尼組（HR 0.86；95.67%CI，0.73-1.03；非劣效邊際為1.08）。STRIDE組、度伐利尤單抗組和索拉非尼組患者的任意級別不良事件發生率為97.4%、88.9%和95.5%，3-4級不良事件的發生率分別為50.5%、37.1%和52.4%。

HIMALAYA研究的成功首次證實了雙免STRIDE方案，即PD-1/PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑能顯著提高晚期不可切除HCC患者的生存獲益，這一結果將為晚期不可切除HCC的一線治療開啟新的篇章。

目前免疫治療在晚期HCC治療中有非常多的研究和應用，其前景也為大多數研究者和臨床醫師所看好。因此多項針對免疫治療單藥或聯合治療的研究也在開展中，例如我們的HIMALAYA研究，就證實了雙免聯合治療在改善晚期HCC患者OS方面的療效。

但免疫治療所面臨的挑戰也值得我們關注，例如，目前HCC的臨床診療指南還沒有很好地納入免疫治療，這在一定程度上影響了免疫治療的可及性，因此我希望我們的研究成果可以盡快寫入HCC的治療指南，廣泛應用到臨床實踐，給醫生和患者帶來更好的治療選擇。

此外，目前免疫治療的開銷過高，一部分患者盡管適合使用免疫治療，但由于經濟條件等原因錯失良機。所以我也希望在未來，免疫治療藥物的成本可以有效降低，讓更多的患者從免疫治療中受益。