基于II 期 CITYSCAPE研究結果，2021 年 1 月，FDA 授予 tiragolumab 突破性治療認定，與阿替利珠單抗聯合可用于PD-L1 高表達且無EGFR或ALK突變的轉移性 NSCLC 患者的一線治療。近日該研究結果發表于the Lancet Oncology雜志。
基于III期IMpower110研究，阿替利珠單抗單藥已獲FDA批準用于PD-L1高表達晚期NSCLC患者的一線治療，基于IMpower110研究和CITYSCAPE研究的結果，研究者正在探索tiragolumab+阿替利珠單抗對比阿替利珠單抗在PD-L1篩選NSCLC患者中的療效，III期SKYSCRAPER-01 研究旨在進一步確認CITYSCAPE研究的結果。但初次分析時未達到研究終點，研究者表示將繼續進一步探索，結果會在未來醫學會議上公布！
全球、隨機、雙盲、III期SKYSCRAPER-01 試驗納入經組織學或細胞學證實的局部晚期或復發性NSCLC患者，這些患者不適合根治性手術和/或根治性放療或放化療。患者必須年滿18歲，根據 RECIST v1.1 標準具有可測量病灶，PD-L1高表達，ECOG 體能狀態評分為0或1，并具有可接受的血液學和終末器官功能。
Levi Garraway教授指出，III期 SKYSCRAPER-01 研究未達到主要終點，在該研究中，tiragolumab+阿替利珠單抗對比阿替利珠單抗單藥并沒有改善PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC患者的PFS，該研究初次分析時，聯合治療僅在數值上改善了PFS和OS，但當時OS數據還不成熟。tiragolumab+阿替利珠單抗聯合治療耐受性良好，未發現新的安全性事件。
研究者曾表示，這項研究繼續下一次的計劃，并進行額外的結果分析，同時期待成熟的OS結果，更新研究結果可能在將來醫學會議上公布。
Tiragolumab 是一種具有完整 Fc 段的研究型免疫檢查點抑制劑，可選擇性結合 TIGIT，TIGIT 可抑制腫瘤免疫反應。臨床前研究顯示，當Tiragolumab與其他免疫療法（如阿替利珠單抗）聯合使用時，可能會發揮免疫反應“放大器”的作用。研究人員假設這兩種藥物的雙重阻斷可克服免疫抑制并恢復抗腫瘤反應。
2021 年 1 月，FDA 授予 tiragolumab 突破性治療認定，與阿替利珠單抗聯合可用于PD-L1 高表達且無EGFR或ALK突變的轉移性 NSCLC 患者的一線治療。該認定得到了 II 期 CITYSCAPE 試驗結果的支持。近日，該研究發表于The Lancet Oncology雜志。
CITYSCAPE研究結果刊登The Lancet Oncology雜志
PD-1或PD-L1抑制劑+新型TIGIT抑制劑（如tiragolumab）可進一步放大PD-L1-PD-1信號通路的抑制作用。CITYSCAPE研究旨在評估tiragolumab+阿替利珠單抗用于NSCLC一線治療的初步療效和安全性。近日，研究結果發表在The Lancet Oncology雜志。
免疫檢查點TIGIT與高親和力配體 PVR結合，并通過以下三種機制激活抑制 T 細胞：一是，直接抑制T 細胞，誘導抗原呈遞細胞 PVR 信號通路，并抑制刺激性 CD226 信號通路；二是，阻滯TIGIT 抗體負調控可恢復抗腫瘤免疫反應；三是，TIGIT和PD-1表達明顯相關，尤其在肺癌的腫瘤浸潤T細胞中。
Tiragolumab是一種全人源化IgG1–kappa TIGIT抗體，具有完整 Fc區域可阻斷TIGIT 與 PVR 的結合。臨床研究已顯示， Tiragolumab+阿替利珠單抗在PD-L1陽性經治NSCLC患者中顯示出療效。
CITYSCAPE是一項隨機、雙盲、安慰劑對照II期研究。研究納入來自歐洲、亞洲和美國41家中心的未經化療、PD-L1陽性（定義為22C3免疫組織化學法PharmDx測定的腫瘤比例評分[TPS]≥1%）復發或轉移性NSCLC患者，伴可測量病灶，ECOG體能狀態評分為0或1，無EGFR或ALK突變。
患者被隨機分配（1:1）接受tiragolumab（600mg）+阿替利珠單抗（1200mg）或安慰劑+阿替利珠單抗。共同主要終點意向治療人群的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）
2018年8月10日至2019年3月20日期間共篩選了275例患者。275例評估合格的患者中有135例被隨機分配接受tiragolumab+阿替利珠單抗（67例）或安慰劑+阿替利珠單抗治療（68例）。
在預設的初次分析時，數據截止日期為2019年6月30日，中位隨訪5.9個月時，在意向治療人群中，tiragolumab組和安慰劑組分別有21例（31.3%）和11例（16.2%）患者達到客觀緩解（P=0.031）。tiragolumab組和安慰劑組的中位PFS分別為5.4個月和3.6個月（HR=0.57[95%CI0.37–0.90]，P=0.015）。初次分析時，緩解持續時間和OS結果尚不成熟。
在未計劃的更新分析中，截至2021年8月16日，中位隨訪時間為30.4個月，tiragolumab組和安慰劑組的ORR分別為38.8%和20.6%（P=0.013），與安慰劑組相比（24.1%），在PD-L1 TPS≥50%人群（n=58）中tiragolumab組獲益更多，ORR為69%，但在PD-L1 TPS 1~49%人群中，tiragolumab組和安慰劑組的ORR類似（16% vs 18%）。
最新分析中發生121例PFS事件，tiragolumab組和安慰劑組分別有57例和64例，兩組的PFS分別為5.6個月和3.9個月（HR=0.62，P=0.013），
PD-L1 TPS≥50%人群中，與安慰劑組相比，tiragolumab組的PFS明顯改善，但PD-L1 TPS 1~49%人群中，tiragolumab組和安慰劑組的PFS類似。
意向治療人群中，tiragolumab組和安慰劑組的中位緩解持續時間分別為17.6個月和10.7個月。兩組的中位OS分別為23.2個月和14.5個月（HR=0.69，P=0.093），在PD-L1 TPS≥50%人群中，tiragolumab組的中位OS明顯優于安慰劑組（HR=0.23）
最常發生的3級或以上治療相關不良事件是脂肪酶增加（tiragolumab組：9% vs安慰劑組：3%）。Tiragolumab+阿替利珠單抗組發生2例治療相關死亡事件（發熱和感染）。
這是報告TIGIT抗體+PD-1抑制劑聯合療法在晚期或轉移性腫瘤中顯示療效和安全性的首個臨床研究。與安慰劑組相比，Tiragolumab+阿替利珠單抗在未接受化療、PD-L1高表達、復發或轉移性NSCLC患者中顯示出具有臨床意義的ORR和PFS改善。研究結果表明，tiragolumab+阿替利珠單抗可作為局部晚期不可切除或轉移性NSCLC患者的一線治療。
1. A study of tiragolumab in combination with atezolizumab compared with placebo in combination with atezolizumab in patients with previously untreated locally advanced unresectable or metastatic PD-L1-selected non-small cell lung cancer (SKYSCRAPER-01). ClinicalTrials.gov. Updated December 7, 2021. Accessed May 11, 2022
2. Cho BC, Abreu DR, Hussein M, et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022 May 13:S1470-2045(22)00226-1. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00226-1. Epub ahead of print. PMID: 35576957.
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