打破壁壘!免疫治療接棒EGFR靶向帶來更佳療效,近期臨床數據大匯總

免疫治療和靶向治療是當前非小細胞肺癌（NSCLC）的兩大主流治療方法，有可靶向的驅動突變就用靶向，沒有就用免疫。而在NSCLC的靶向治療里，EGFR可以說是最重要的一個靶點，尤其是在中國，一半左右的肺腺癌患者都攜帶EGFR的突變[1]。

圍繞著EGFR，科學家們已經開發了三代的EGFR抑制劑，4代抑制劑也在研發當中，但一直無法解決靶向藥耐藥的問題。在靶向藥耐藥之后，這些患者又該如何治療？能否回過頭來使用免疫治療呢？

這個問題的答案曾經是不能。去年ASCO年會上公布的一項研究就顯示，EGFR耐藥后的非小細胞肺癌患者繼續使用免疫治療，有效率大幅下降，遠低于同期使用化療的療效。

詳情參考：ASCO重磅：實錘！EGFR耐藥的肺癌使用PD-1抑制劑，療效將大幅降低

但近期一些研究顯示，在與其它療法聯合的情況下，免疫治療還是能在EGFR耐藥的患者上取得不錯的效果的。

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T藥聯合化療和貝伐珠單抗

IMpower150試驗分析了T藥與化療（卡鉑+紫杉醇）、抗血管藥物貝伐珠單抗聯合治療非小細胞肺癌的效果，其中也包括了124位EGFR突變陽性患者[2]。

研究結果顯示，在EGFR突變陽性的患者中，T藥+化療+貝伐珠單抗相比化療+貝伐珠單抗，讓患者病情進展或死亡的風險降低了39%，死亡風險降低39%，客觀緩解率從41.9%提高到70.6%，中位無進展生存期從6.9個月延長到10.2個月，中位總生存期從18.7個月延長到未達到。

但與此同時，T藥的加入也讓患者出現了更多的不良反應。在EGFR突變陽性患者中，加入T藥使因不良反應中斷治療的患者比例從15.9%增加到了33.3%。

T藥聯合化療和抗血管藥物，延長EGFR突變陽性患者的壽命

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信迪利單抗聯合化療和貝伐珠單抗

ORIENT-31試驗測試了信迪利單抗與化療（培美曲塞+順鉑，維持階段僅用培美曲塞）和IBI305（貝伐珠單抗仿制物）聯合治療非小細胞肺癌的效果[3]。所用藥物與IMpower150有些相似，但納入的患者全都是EGFR抑制劑耐藥的NSCLC患者，其中還有30%左右的患者接受過2線EGFR抑制劑的治療。

相比于僅使用化療，信迪利單抗和IBI305的加入讓患者病情進展或死亡的風險降低了53.6%，客觀緩解率從25.2%增加到43.9%，中位無進展生存期從4.3個月延長到6.9個月。不過其中接受過2線EGFR抑制劑治療的患者療效不佳。

另外，與T藥聯合療法相似，信迪利單抗+IBI305+化療的副作用也較為明顯，3級及以治療相關不良反應的發生率達到了51.4%，免疫相關不良反應發生率35%。安全性仍需關注。

而如果去掉抗血管藥IBI305，3級及以治療相關不良反應的發生率和免疫相關不良反應發生率分別可以降低到35.9%和23.4%，但客觀緩解率也會由43.9%下滑到33.1%。

信迪利單抗聯合IBI305和化療（SBPP），延長患者無進展生存期

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特瑞普利單抗聯合化療

另一國產PD-1抑制劑特瑞普利單抗也探索了不用抗血管藥的治療方案。在II期臨床試驗中，有40位EGFR抑制劑治療失敗的患者接受了特瑞普利單抗聯合卡鉑和培美曲塞的治療[4]。

試驗中，總體的客觀緩解率達到了50.0%，疾病控制率87.5%。中位無進展生存期和中位總生存期分別為7.0個月和23.5個月。

特瑞普利單抗聯合化療，在EGFR抑制劑耐藥人群中獲得50%的客觀緩解率

4

替雷利珠單抗聯合化療

同樣使用三藥方案的還有另一種國產PD-1替雷利珠單抗。II期臨床試驗中[5]，40位EGFR耐藥的患者接受了4個周期的替雷利珠單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇聯合治療，之后使用替雷利珠單抗+培美曲塞維持治療。

首次中期分析時，32位患者完成了療效評估，被納入分析。其中19人在治療后部分或完全緩解，客觀緩解率59.4%，僅3人病情進展，疾病控制率90.6%。

目前來說，EGFR耐藥的非小細胞肺癌患者，可使用的免疫治療方案主要就是PD-1+雙藥化療的三聯方案和PD-1+雙藥化療+抗血管的四聯方案。相對而言，四聯方案的副作用更為嚴重一些，不良反應較多，而三聯方案相比同種PD-1的四聯方案，有效率會低一些。但不管怎樣，EGFR耐藥患者總算是可以用上免疫治療了。

參考文獻：

[1]. Kohno T, Nakaoku T, Tsuta K, et al. Beyond ALK-RET, ROS1 and other oncogene fusions in lung cancer[J]. Translational lung cancer research, 2015, 4(2): 156.

[2]. Reck M, Mok T S K, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7(5): 387-401.

[3]. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab Plus Bevacizumab Biosimilar IBI305, and Chemotherapy for Patients with EGFR-Mutant Nonsquamous NSCLC Who Progressed on EGFR-TKI Therapy (ORIENT-31): Interim Results from a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study[J].

[4]. Jiang T, Wang P, Zhang J, et al. Toripalimab plus chemotherapy as second-line treatment in previously EGFR-TKI treated patients with EGFR-mutant-advanced NSCLC: a multicenter phase-II trial[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2021, 6(1): 1-9.

[5]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S1443-S1444.

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