如何優化GIST后線治療順序？——2022 ASCO帶來的新啟示

合理的序貫治療與更好的臨床獲益緊密相關。胃腸間質瘤（GIST）的一、二、三線治療藥物分別為伊馬替尼/阿伐替尼(針對PDGFRA外顯子18突變)、舒尼替尼、瑞戈非尼。

那么四線治療如何選擇？瑞派替尼對比安慰劑用于GIST四線治療的INVICTUS研究顯示^[1]，瑞派替尼組患者的中位無進展生存期（PFS）為6.3月，緩解率（RR）為11.8%。而Navigator研究顯示^[2]，阿伐替尼作為四線或后線治療同樣展現出強抗腫瘤活性，RR為17%，中位緩解持續時間（DOR）達10.2個月。

那么問題來了：瑞派替尼和阿伐替尼同樣得到了臨床診療指南推薦用于晚期GIST的四線治療（CSCO指南中瑞派替尼為I級推薦，阿伐替尼為II級推薦），那在臨床決策中應該孰先孰后？目前尚不清楚接受瑞派替尼進展的患者能否從阿伐替尼治療中獲益，反之亦然。

阿伐替尼序貫瑞派替尼，或者瑞派替尼序貫阿伐替尼，哪一種方案患者獲益更多？2022美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發布了一項研究結果，對瑞派替尼和阿伐替尼在GIST患者后線治療中使用順序對治療結局的影響進行了探索^[3]。

本期特邀上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院汪明博士對該研究進行解讀，讓我們來聽聽專家怎么說。

研究納入了2016年1月至2021年12月在MD Anderson癌癥中心診斷為GIST并接受了瑞派替尼和阿伐替尼治療的患者。根據瑞派替尼和阿伐替尼的治療順序將患者分為瑞派替尼-阿伐替尼（RA）組和阿伐替尼-瑞派替尼（AR）組，比較這兩種治療順序對PFS、OS等預后數據的影響。

RA組和AR組分別納入12例和8例GIST患者，納入患者的中位年齡為55歲（范圍：29.7-76.3）。大部分患者為小腸原發GIST（11例，55%），其次為胃GIST（4例，20%）。兩組患者基線特征和突變情況基本一致（圖1）。

圖1 研究納入患者的基線特征情況

研究結果顯示，在RA和AR組中，阿伐替尼的緩解率均高于瑞派替尼（RA組阿伐替尼用藥后RR為33%，瑞派替尼為17%；AR組阿伐替尼用藥后RR為29%，瑞派替尼為14%）（圖2）。

基因分型亞組分析顯示，對于在瑞派替尼治療期間未實現緩解的PDGFRA D842V突變GIST患者，阿伐替尼的后續治療仍能夠實現PR。此外，對于存在外顯子9、17突變的患者，后線應用阿伐替尼同樣能夠帶來PR。

圖2 RA組和AR組患者的疾病緩解情況

RA組患者自確診后的OS為121.8個月（范圍：58.2-NR），AR組患者自確診后的OS為171.3個月（范圍：73.3-NR）；RA組患者自RA治療開始后的中位OS為43.9個月（范圍：23.0-NR），AR組患者自AR治療開始后的中位OS未達到（范圍：11.5-NR）。

阿伐替尼治療的PFS優于瑞派替尼。

RA組和AR組患者使用阿伐替尼的中位PFS均長于瑞派替尼的中位PFS（RA組7.36個月 vs 3.65個月；AR組5.62個月 vs 4.73個月），二者無統計學差異。（圖3），AR方案的整體PFS較RA組更高（20.5個月 vs 15.2個月）。

圖3 瑞派替尼和阿伐替尼在RA組和AR組中的中位PFS情況

專家點評

汪明教授

上海交通大學醫學院外科學博士

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院胃腸外科副主任醫師

德國海德堡大學曼海姆醫院腫瘤外科訪問學者

中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專委會委員

中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤診療專委會委員兼秘書

中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤診療專委會青委會副主任委員

中國抗癌協會胃腸間質瘤專委會委員

中華中醫藥學會精準醫學委員會委員

上海胃腸間質瘤診療協作組秘書

中華慈善總會GIPAP援助項目注冊醫師

汪明教授：對于PDGFRA D842V突變GIST患者，阿伐替尼是治療優選。Navigator研究中^[4]，中位隨訪27.5個月時，阿伐替尼治療PDGFRA D842V突變GIST的緩解率（ORR）達到91%，中位DOR達到27.6個月（95%CI：17.6-NR）。

對于接受過多線治療的GIST患者，阿伐替尼同樣展現出可觀的療效。Navigator研究中，阿伐替尼用于四線及以后治療的KIT突變或非D842V的PDGFRA突變GIST患者的ORR為17%^[2]。

本次ASCO大會上公布的該項研究對阿伐替尼和瑞派替尼在GIST后線治療中的序貫順序進行了探索。研究結果顯示，阿伐替尼在GIST后線治療中的抗腫瘤活性再次得到驗證，實現了約30%的緩解率。

對于瑞派替尼治療后進展的GIST患者，阿伐替尼同樣可為部分患者帶來腫瘤退縮的結果。基因分型亞組分析顯示，阿伐替尼在具有KIT外顯子9突變GIST患者中展現出了優于瑞派替尼的療效：在AR組中，3例具有KIT外顯子9突變的GIST患者經阿伐替尼治療后2例達到PR；

在RA組中，對于1例瑞派替尼治療進展的KIT外顯子9突變GIST患者，序貫阿伐替尼治療后仍可控制疾病。而無論是RA組還是AR組，瑞派替尼對于KIT外顯子9突變患者均未能實現PR。

雖然AR和RA兩種方案的OS無統計學差異，但是與RA方案相比，AR方案的PFS更高（AR方案20.5個月 vs RA方案15.2個月）。雖然該研究是一項樣本量較小的真實世界探索，但是該研究結果對于GIST后線藥物的選擇順序提供了一定線索。

參考文獻：

1. Blay JY, et al. The Lancet Oncology. 2020 Jul;21(7):923-934.

2. George S, et al. Oncologist. 2021 Apr;26(4):e639-e649.

3. Prapassorn Thirasastr, et al. Outcomes in late-line systemic treatment in GISTs: Does sequence matter? 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract 11542.

4. Jones RL,et al. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142

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