孟祥姣教授：劍指小細胞肺癌，看免疫治療如何“攻城略地”？

小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、增殖迅速的惡性腫瘤，多數患者初診時已為廣泛期，預后極差。

隨著免疫學的飛躍發展，免疫治療為SCLC患者送來了陣陣春風雨露，2018年阿替利珠單抗憑借IMpower133研究終結了化療作為廣泛期SCLC一線標準治療的歷史，突破了廣泛期SCLC三十年來的藥物發展瓶頸，SCLC也成為備受免疫治療青睞的領域。對此，醫脈通特邀山東省腫瘤醫院孟祥姣教授介紹SCLC的治療現狀、分享臨床經驗，并展望免疫治療的應用前景。

孟祥姣教授

• 山東省腫瘤醫院胸部放療四病區主任

• 主任醫師，芝加哥大學訪問學者

• 榮獲中國腫瘤青年科學家獎

• 山東省齊魯衛生與健康杰青人才

• 為首獲山東省科技進步二等獎一項

• 主持國家自然科學基金兩項

• 山東省臨床腫瘤學會轉化醫學分會主委

• 山東省抗癌協會小細胞肺癌專委會副主任委員

• 中華醫學會放療專委會放射外科學組委員

• Cancer Biology &Therapy（IF4.7)青年編委

• Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF 13.751)等雜志審稿人

SCLC，非同“小”可

SCLC是一種高級別神經內分泌腫瘤，約占所有肺癌患者的15%。據統計，全球每年約25萬新發SCLC病例，其造成至少20萬患者的死亡1。

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危險因素與臨床表現：似“小”非小

SCLC和非小細胞肺癌（NSCLC）的危險因素很相似，可能與吸煙、遺傳與基因改變、肺部慢性疾病等因素有關。臨床表現方面，SCLC和NSCLC的癥狀也較為相似，典型的表現有咳嗽、呼吸困難、咯血等呼吸系統癥狀1。

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臨床治療：不容“小”視

SCLC在確診時，大部分患者處于廣泛期、已經擴散轉移（常見的轉移部位包括腦、肝、腎上腺和骨等），往往很難治愈；即使是對放療、化療高度敏感的患者，仍有許多很快就會出現耐藥，一旦耐藥，后續治療非常棘手，是臨床醫生公認的“難啃的骨頭”。

圖1 SCLC常見轉移部位

“山窮水盡”到“柳暗花明”：免疫治療使SCLC治療進入“佳境”

近年來，隨著免疫學的發展，有研究發現SCLC具有高腫瘤突變負荷及免疫源性，這提示免疫治療也許對其有效。

那么，什么是免疫治療？

正常情況下，免疫系統可以發揮“警察”的作用，監視、識別并清除機體內的惡性腫瘤細胞，但腫瘤細胞也能夠采用不同策略偽裝自己，并抑制破壞人體的免疫系統，在體內長期潛伏、存活、生長繁殖，腫瘤細胞的這種特征被稱為免疫逃逸。腫瘤免疫治療就是組織訓練一支“警察部隊”，啟動機體正常的抗腫瘤免疫反應，控制與清除腫瘤，它是繼手術、放療、化療之后的又一抗腫瘤治療方法。

目前，以程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已成為SCLC領域的“主角”。

同為火得一塌糊涂的單抗，但PD-1≠PD-L1！

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分子結構及作用機制是否一樣？

PD-1為I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族B7-CD28中的一員，是重要的免疫抑制受體，有2個配體：PD-L1和PD-L2，主要在免疫系統的T細胞上表達。PD-1抑制劑是一種IgG4抗體，能同時阻斷PD-1與PD-L1、PD-1與PD-L2的結合通路。

而PD-L1是細胞表面糖蛋白，屬于B7家族，是PD-1的主要配體，PD-L1和PD-1結合主要介導免疫抑制功能，主要在腫瘤細胞和抗原呈遞細胞上表達。PD-L1抑制劑是IgG1抗體，能同時阻斷PD-L1與PD-1、PD-L1與CD80（B7-1）的結合通路。

表1 PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的相關機制

由于PD-1/PD-L1單抗的結構及作用機制不同，治療安全性也可能存在差異。眾所周知，免疫檢查點抑制劑在提高對腫瘤細胞的殺傷作用的同時，活化的T細胞攻擊正常組織、自身抗體增加、細胞因子增加等可能誘發自身免疫炎癥，產生一系列免疫治療相關不良反應（irAEs）。不過相較于PD-1，由于PD-L1抑制劑保留了PD-1和PD-L2的結合通路，維持了巨噬細胞PD-L2的局部穩態，使患者更少發生間質性肺炎等相關不良反應^2-4。

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PD-L1抑制劑+化療建立廣泛期SCLC一線治療新標準

在目前眾多的免疫檢查點抑制劑（包括PD-1/PD-L1抑制劑）中，獲批廣泛期SCLC適應癥的藥物為阿替利珠單抗和度伐利尤單抗兩款PD-L1抑制劑^5-10。

其中，阿替利珠單抗的獲批是基于IMpower133研究，它是一項針對廣泛期SCLC的全球多中心雙盲隨機對照研究，納入了403例初治的廣泛期SCLC患者，實驗組先進行4個周期阿替利珠單抗+依托泊苷+順鉑（EP）方案誘導，然后序貫阿替利珠單抗進行維持治療；對照組為EP+安慰劑治療，序貫安慰劑維持治療。研究的主要終點為總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）。

圖2 IMpower133研究設計

研究結果顯示：與標準治療相比，阿替利珠單抗+EP方案延長了中位OS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95% CI: 0.54-0.91，P=0.007）和中位PFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02），疾病進展風險降低23%，且兩組患者3/4級不良事件（AE）的發生率相似。

圖3 IMpower133研究達雙終點（PFS和OS）陽性

圖4 IMpower133研究的OS結果

基于III期研究IMpower133的結果，2019年3月FDA批準阿替利珠單抗與卡鉑和依托泊苷（化療）聯合用藥，用于成人廣泛期SCLC的一線治療。2020年2月，阿替利珠單抗被中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準用于廣泛期SCLC的一線治療。阿替利珠單抗已在國內獲批超過2年，在真實世界中惠及了眾多患者，驗證著其療效與安全性。

除了阿替利珠單抗，另一款獲批用于治療廣泛期SCLC的PD-L1抑制劑是度伐利尤單抗，其獲批是基于一項名為CASPIAN的研究。該研究是一項全球多中心隨機開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，納入了805例初治的廣泛期SCLC患者，對比了度伐利尤單抗+化療和單純化療一線治療廣泛期SCLC的療效與安全性。研究的主要終點為OS。

圖5 CASPIAN研究設計

CASPIAN研究于2019年6月達到了總生存期(OS)的主要終點，死亡風險降低了27%（HR=0.73，p=0.0047）。

圖6 度伐利尤單抗 + EP組的OS 結果

2021年Lancet Oncol 公布的CASPIAN研究中位隨訪時間為25.1個月時，結果顯示：與化療方案相比，度伐利尤單抗+化療組總生存期有顯著性獲益（mOS 12.9個月 vs 10.5個月；HR 0.75；p=0.0032）。但PFS沒有獲得顯著性差異，度伐利尤單抗+化療組與化療組的PFS分別為5.1個月vs 5.4 個月，HR 0.80。

目前兩款藥物在國內均已獲批上市，并且已經開始惠及廣泛期SCLC患者，阿替利珠單抗于2020年2月獲批，度伐利尤單抗于2021年7月獲批。兩款藥物均為針劑，需要輸注，阿替利珠單抗為1200mg每次/每3周一次，度伐利尤單抗為1500mg每次/每3周一次。兩個藥物目前均為符合條件的患者提供慈善援助。除此之外，阿替利珠單抗另有為廣泛期SCLC患者定制的商保產品“小肺兩年無憂保”。

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目前，阿得貝利單抗及斯魯利單抗研究結果也相繼出爐

除了已獲批的阿替利珠單抗及度伐利尤單抗外，另一款PD-L1抑制劑阿得貝利單抗的臨床研究也公布了數據。在阿得貝利單抗的CAPSTONE-1研究中，兩組平均采用了6個周期化療，mPFS分別為5.8 vs 5.6個月，與6周期化療的對照組相比，阿得貝利單抗在6周期化療的基礎上對PFS延長相對有限。

另外，在研究設計方面，該研究入組的年齡≥65歲者比例較低（33%），腦轉移病例只有2%，低于IMpower133（約8.5%）和CASPIAN研究（10%）中的腦轉移比例。

圖7 CAPSTONE-1研究的基線情況

圖8 CAPSTONE-1研究的PFS及OS結果

縱觀廣泛期SCLC的藥物獲批情況，PD-1和PD-L1抑制劑可謂“冰火兩重天”。2022 年ASCO上，PD-1抑制劑斯魯利單抗的研究結果公布。從目前披露的數據來看，斯魯利單抗的ASTRUM-005研究中，免疫治療組mOS相比化療對照組顯示出一定程度的獲益。目前，該研究仍在進一步探索中。目前，阿得貝利單抗及斯魯利單抗尚未在國內獲批SCLC適應癥。

另外，很多臨床學者對于開展中的研究也提出了一些自己的看法，如研究設計的優化、OS結果需綜合考慮多個因素等。期待隨著研究的不斷深入及更多臨床數據的披露，更多新藥也可以給廣泛期SCLC患者帶來驚喜。

圖9 ASTRUM-005研究設計

圖10 ASTRUM-005研究的OS結果

知行合一：臨床試驗與臨床實踐

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廣泛期SCLC：不斷求索，砥礪前行

孟教授介紹，近年來在NSCLC領域，基于基因分型與免疫分型的治療方法引領了精準醫學時代。因此，眾多研究者也曾試圖對SCLC進行分型，但并未有效指導臨床實踐。由于SCLC與NSCLC在很多生物學行為方面存在不同，SCLC惡性度更高，更容易發生轉移，所以既往很多針對SCLC開發的新藥，但是并沒有取得突破性進展。

IMpower133研究的成功，是SCLC治療史上的里程碑事件，開啟了廣泛期SCLC治療的新篇章。該研究結果顯示，SCLC使用PD-L1抑制劑阿替利珠單抗后，患者OS獲得顯著延長，這為廣泛期SCLC的免疫治療探索打下了堅實的基礎。然而，由于PD-1和PD-L1機制的不同，導致兩者治療SCLC的療效存在差別。

孟教授指出，自IMpower133研究獲得成功以來，多項PD-1抑制劑相關研究相繼“鎩羽而歸”。盡管在帕博利珠單抗和納武利尤單抗的小樣本研究中看到了較好的PFS獲益，但在后續開展的一線治療臨床研究中，并未觀察到陽性結果，PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗的廣泛期SCLC適應癥相繼撤回。

因此，小樣本研究結果需謹慎解讀，嚴格的循證醫學證據是臨床實踐的重要前提。另外，僅觀察研究的OS絕對值也存在一定的局限性。OS結果可能受到多種偶然因素的影響，例如入組患者的腫瘤負荷存在差異，OS結果可能相差較大；入組患者是否有腦轉移及腦轉移患者入組比例等也會影響研究的OS結果；另外，后線治療方案的選擇不同亦會影響整體OS。

孟教授還強調，免疫治療為SCLC帶來希望的同時，也帶來了新的挑戰。例如，如何進一步提高患者PFS，如何篩選出獲益人群和原發耐藥患者，如何使更多腦轉移和肝轉移的患者獲益，還需要進一步的研究來深入探索。

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局限期SCLC：治療之路，任重道遠

既往放化療是局限期SCLC的常見治療方法。但由于不同局限期SCLC患者的腫瘤負荷不同，其預后也截然不同。因此研究中希望找到更好的治療方案給患者帶來更大的獲益。

對此，孟教授表示，SCLC惡性度高，易發生增殖，放化療后聯合其他藥物治療或有望進一步延長患者生存。但放化療之后單用一種免疫藥物是否能夠延長患者生存？若在放化療后，采用免疫聯合其他藥物（如PARP抑制劑、抗血管靶向治療等）是否能帶來更多獲益？聯合用藥安全性如何，是否會產生肺部炎癥等不良反應或因毒性疊加而中斷治療？

另外，由于部分免疫藥物對腦轉移也有一定的療效，因此免疫治療后是否有必要進行預防性腦照射等均是值得思考的問題。目前，很多企業在局限期SCLC領域均有布局，包括放化療同時免疫治療、放化療后序貫免疫治療，或先行免疫聯合化療，待腫瘤退縮后再聯合放療等。期待對局限期SCLC更多的探索，從而達到既能減少藥物使用量，同時也能兼顧安全性和療效的效果。

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