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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    「醍醐音」之劉強教授:聚焦PI3K/AKT/mTOR通路,PI3Kα抑制劑有望開啟乳腺癌精準靶向治療新時代

    PI3K/AKT/mTOR通路(簡稱PAM通路)是細胞內的重要信號通路,在調節乳腺癌細胞的增殖、分化、轉移過程中發揮重要作用,且與晚期乳腺癌治療耐藥密切相關。

    其中,PI3K通路的異常激活在乳腺癌中最為常見,也使得該通路成為乳腺癌治療的熱門研究靶點。近年來,Inavolisib(GDC-0077)等PI3Kα抑制劑取得了突破性進展,有望開啟乳腺癌精準靶向治療新時代。

    對此,醫脈通特別邀請到中山大學孫逸仙紀念醫院劉強教授為我們分享PAM通路的機制、PI3Kα抑制劑在乳腺癌治療中取得的研究成果及其臨床意義。

    劉強教授

    • 中山大學孫逸仙紀念醫院外科主任

    • 教授、主任醫師、研究員、博士生導師

    • 逸仙乳腺腫瘤醫院執行副院長、乳腺外科主任

    • 哈佛大學Dana Farber癌癥中心講師

    • ESO-ESMO年輕乳腺癌國際共識專家組成員

    • 亞洲乳腺癌協作組成員

    • 中國腫瘤臨床學會乳腺癌專業委員會常務委員兼副秘書長

    • 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

    • 中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會常務委員

    • 廣東省醫學會乳腺病分會主任委員

    • 廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會候任主任委員

    醫脈通:請您介紹一下PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌發生發展中的作用機制,以及研發PI3K抑制劑的重要性?
    劉強教授

    PI3K/AKT/mTOR通路,簡稱PAM通路,該通路中很多位點的突變、擴增或失活等均可參與調控腫瘤細胞的生長、增殖和存活,與乳腺癌等多種惡性腫瘤的發生、進展和轉移密切相關1。而且,PAM信號通路過度激活也是乳腺癌治療耐藥的重要機制之一。

    目前,針對PAM通路的研究有很多,尤其是在激素受體(HR)陽性/人表皮生長因子受體2(HER2)陰性乳腺癌中。既往研究已經證實,mTOR抑制劑聯合內分泌治療能夠抑制HR+/HER2-晚期乳腺癌細胞的增長2。不過,mTOR抑制劑依然存在耐藥問題,而這往往是上游PI3K通路的過度激活所致。

    圖1 PI3K/AKT/mTOR通路在腫瘤發生發展中的作用機制

    PI3K位于PAM信號通路的上游,通過將PIP2轉化為PIP3激活下游效應因子,在該通路中扮演著重要角色。PI3K通路中有很多關鍵分子,其中PIK3CA是最常見的突變基因。

    約半數晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變,早期HR陽性乳腺癌患者中PIK3CA突變率亦可高達29%-45%。PIK3CA基因編碼p110α,是PI3Kα的催化亞基,由PIK3CA突變導致的PI3K信號通路異常可引起細胞失控性增殖和腫瘤的發生。不僅如此,PIK3CA突變是HR+/HER2-乳腺癌的一種預后不良的生物標記物。因此,靶向PI3K通路的抑制劑受到研究者們的廣泛關注。

    早期研究比較多的是pan-PI3K抑制劑,靶向PI3Ks (α, β, γ, 及 δ),但PI3K在很多正常的信號轉導途徑中也起著非常重要的作用,廣泛抑制PI3K可導致較高的不良事件(AE)和脫靶毒性風險,例如Buparlisib因副作用過大而被放棄研發。

    相比之下,靶向PI3Kα亞基的選擇性抑制劑表現出更好的療效和耐受性,成為近年來的研究熱點。PI3Kα抑制劑主要包括Inavolisib和Alpelisib,其中Inavolisib的特異性非常強,其對PI3Kα的選擇性是對其它I類PI3K亞型的300倍。當然,還有不少其它PI3Kα抑制劑也正在研究中。

    我們課題組在2018年Nat Commun雜志上發表的一篇文章報道3,PI3K通路抑制不僅能助力于內分泌治療,還可能助力于化療,提高乳腺癌對化療的敏感性,進一步提示PI3K通路在乳腺癌中的重要性。

    醫脈通:我們看到靶向PI3K通路的抑制劑已成為乳腺癌治療領域的研究熱點,請您談談目前PI3K抑制劑在乳腺癌中的研究進展如何?
    劉強教授

    目前PI3K抑制劑的研究主要聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌中,以Inavolisib為代表的PI3Kα抑制劑也取得了較好的進展。例如GO39374研究,這是一項Inavolisib單藥或聯合內分泌治療±CDK4/6抑制劑哌柏西利治療PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究,研究共分為A-F組,A組為Inavolisib單藥,B組為Inavolisib+哌柏西利+來曲唑,C組為Inavolisib+來曲唑,D組為Inavolisib+氟維司群,E&F組為Inavolisib+哌柏西利+氟維司群(F組:聯用二甲雙胍)。

    2021年的SABCS大會就公布了Inavolisib聯合氟維司群治療PIK3CA突變、HR+/HER2-轉移性乳腺癌女性患者(D組)的數據?,結果顯示:Inavolisib+氟維司群具有初步抗腫瘤活性,包括在既往接受CDK4/6抑制劑治療后疾病進展的患者中。約26%(14/54例)可測量病灶患者達到部分緩解(PR;4例緩解患者既往接受過氟維司群治療;13例既往接受過CDK4/6抑制劑治療)。

    10例患者(19%)達到經證實的PR,臨床獲益率(CBR)為48%(29/60例患者),中位無進展生存期(PFS)為7.1個月。此外,安全性可控,無治療相關AE導致退出治療。

    圖2 G039374研究D組臨床有效性結果

    今年,ASCO大會更新了GO39374研究Inavolisib的長期安全性數據?。截至2022年1月1日,所有接受安全性評估的患者有193例,既往治療線數為2(1-10),50%患者既往接受氟維司群治療,65%既往接受CDK4/6抑制劑治療,中位Inavolisib治療時長約6.4個月(0.2-46.2)。

    其中61例患者被納入長期組(≥1年~4年)安全性分析,這部分人群既往治療線數為2(1-7),36%接受過氟維司群治療,39%接受過CDK4/6抑制劑治療,中位Inavolisib治療時長達到20.6個月(11.9-46.2)。

    表1 患者基線特征和治療暴露情況

    結果顯示,所有人群中最常見的≥3級的治療相關AE為高血糖(22%)、中性粒細胞減少(23%)、白細胞和血小板減少(均為4%)。所有中性粒細胞減少均發生在含有哌柏西利組。Inavolisib長期治療組(≥1年)患者的安全性與所有人群一致,長期使用Inavolisib未出現新的安全信號,最常見的≥3級AE是高血糖(16%)、中性粒細胞減少(46%)、白細胞和血小板減少(均為8%)。

    值得一提的是,高血糖、腹瀉和口腔炎的發生頻率會隨時間的推移而下降,皮疹也隨著時間的推移而減少或具有穩定的頻率,且長期治療組患者的皮疹一般不需要藥物治療。此外,所有人群中約52%患者出現≥1次導致研究治療方案調整(藥物中斷/劑量減少/停藥),18%因AE減少劑量,僅2%因為AE終止治療。這些數據表明Inavolisib長期治療的療效、安全性和耐受性令人鼓舞。

    總體而言,在193例既往接受過多線治療的患者中,約1/3的患者接受治療時長≥1年,長期治療組中位Inavolisib治療時長達到20.6個月。可以看到,單藥Inavolisib或聯合治療在總人群和長期治療組人群(≥1年)的安全性良好,僅約2%的患者發生導致治療終止的AE。這為正在進行的INAVO120全球III期研究提供了信心。

    表2 最常見的治療相關AE

    除這些研究進展外,最近我們課題組剛被接收了一篇文章,顯示在CDK4/6抑制劑耐藥之后Cyclin D1和CDK4/6蛋白的表達水平不但沒有減少,反而明顯增高。也就是想踩剎車,卻發現油門被踩的更厲害了,以致腫瘤增殖仍在加速。

    我們還發現,Cyclin D1和CDK4蛋白表達增加的機制并不是因為它們的mRNA轉錄增加,而主要是由于翻譯過程的明顯加速。最令人興奮的是,該翻譯過程的明顯加速受到了PI3K通路的調控,應用PI3K抑制劑可以把Cyclin D1和CDK4蛋白降低至耐藥之前的水平,從而恢復對CDK4/6抑制劑的敏感性。

    所以,我們這篇文章首次發現Cyclin D1和CDK4/6蛋白的過表達不需要DNA拷貝數擴增或mRNA轉錄增加,僅是翻譯過程的加速就能夠導致耐藥,而該翻譯加速剛好被PI3K通路控制,所以通過biomarker選擇那些由于翻譯過程加速而導致Cyclin D1和CDK4/6過表達的HR+/HER2-乳腺癌,應用PI3K抑制劑可降低它們的表達,從而逆轉對CDK4/6抑制劑的耐藥。不過,該結論還需要更多的臨床研究來證實。

    醫脈通:不同PI3K抑制劑的作用機制不盡相同。請您從作用機制角度結合臨床研究數據談談不同PI3K抑制劑的特點和優勢?
    劉強教授

    相比泛PI3K抑制劑,PI3Kα抑制劑是目前該領域研究的熱點。因為PI3Kα亞型選擇性抑制劑具有脫靶效應少,不良反應較輕及患者耐受性更好等優點。以Inavolisib的作用機制和特點為例,Inavolisib對PI3Kα的選擇性是對其它I類PI3K亞型的300倍;而且,Inavolisib還可特異性降解PI3Kα突變體,使PI3K異常表達信號通路無法被激活,從而實現PI3K通路持續抑制。

    這是Inavolisib非常特別的一點,因此Inavolisib可能成為同類最佳潛力的PI3Kα抑制劑。

    除療效外,安全性也是PI3Kα抑制劑更為關注的問題。Alpelisib因≥3級AE發生率較高,所以患者對藥物的耐受性和接受度還存在一些問題。Alpelisib≥3級高血糖發生率為36.6%,≥3級皮疹發生率為9.9%,≥3級腹瀉發生率為6.7%,大約25%的患者因AE導致Alpelisib停藥?,所以臨床醫生和患者需要很好的培訓才能管理好這些AE,才能讓患者從治療中獲益。

    Inavolisib總體安全性較好,不管是在總人群還是長期治療人群中。長期治療組中≥3級高血糖發生率只有16%,白細胞和血小板減少均為8%,僅約2%的患者因AE而停藥?,因此,隨著Inavolisib長期安全性數據的公布,進一步增加了人們對Inavolisib的信心和期待。

    醫脈通:結合您的臨床經驗,請您談談PI3Kα抑制劑會對乳腺癌治療模式帶來怎樣的影響,以及您認為PI3K抑制劑的未來發展趨勢和研究方向是怎樣的?
    劉強教授

    我們知道,不管是早期還是晚期都有很大比例的HR+/HER2-乳腺癌患者伴有PIK3CA突變,此類患者預后較差且對內分泌治療和化療都存在一定程度的耐藥,存在巨大未被滿足的臨床需求。

    目前以Inavolisib和Alpelisib為代表的PI3Kα抑制劑已經在PIK3CA突變晚期乳腺癌患者中取得了卓越的療效和良好的安全性,有望開啟乳腺癌精準靶向治療時代。其實不止晚期,早期PIK3CA突變的乳腺癌患者也可能從PI3Kα抑制劑中獲益,而且既往研究也顯示,PI3K通路抑制能夠增敏化療和放療,所以相信未來PI3Kα抑制劑在早期乳腺癌中也有很大的治療潛力。

    而且,前面提到我們的課題發現,晚期CDK4/6抑制劑耐藥之后PI3K通路會被進一步激活,所以對于PI3KCA突變的患者,PI3Kα抑制劑聯合內分泌治療、CDK4/6抑制劑的三聯組合是否可以進一步增加療效,逆轉或延緩耐藥值得進一步的探索。總之,相信PI3K抑制劑將是未來HR+/HER2-乳腺癌治療除CDK4/6抑制劑之外的另一大靶向藥物利器。

    此外,在HER2陽性乳腺癌患者中,PIK3CA的突變率也有20%左右。那么,PI3Kα抑制劑聯合抗HER2靶向治療能否逆轉耐藥從而提高PIK3CA突變HER2陽性乳腺癌患者的療效,我們也值得期待。

    不僅如此,三陰性乳腺癌(TNBC)中PIK3CA突變率約8%,臨床前研究顯示在RB1野生型TNBC模型中,PI3Kα抑制劑聯合CDK4/6抑制劑具有協同作用,特別是再聯合PD-1/PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑能達到更大的縮瘤,希望未來能進行更多的臨床研究加以驗證,為這部分患者帶來新的生機。

    參考文獻:

    1. Brufsky AM, Dickler MN. Oncologist. 2018 May;23(5):528-539.

    2. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Ann Oncol. 2014 Dec;25(12):2357-2362.

    3. Zhu Y, Liu Y, Zhang C, et al. Nat Commun. 2018 Apr 23;9(1):1595.

    4. Dejan Juric, et al. SABCS 2021. Abstract P5-17-05.

    5. Philippe L Bedard, et al. ASCO 2022. Poster 1052.

    6. Rugo HS, et al. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1001-1010.

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