「醍醐音」之劉強教授：聚焦PI3K/AKT/mTOR通路，PI3Kα抑制劑有望開啟乳腺癌精準靶向治療新時代

PI3K/AKT/mTOR通路，簡稱PAM通路，該通路中很多位點的突變、擴增或失活等均可參與調控腫瘤細胞的生長、增殖和存活，與乳腺癌等多種惡性腫瘤的發生、進展和轉移密切相關1。而且，PAM信號通路過度激活也是乳腺癌治療耐藥的重要機制之一。

目前，針對PAM通路的研究有很多，尤其是在激素受體（HR）陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌中。既往研究已經證實，mTOR抑制劑聯合內分泌治療能夠抑制HR+/HER2-晚期乳腺癌細胞的增長2。不過，mTOR抑制劑依然存在耐藥問題，而這往往是上游PI3K通路的過度激活所致。

圖1 PI3K/AKT/mTOR通路在腫瘤發生發展中的作用機制

PI3K位于PAM信號通路的上游，通過將PIP2轉化為PIP3激活下游效應因子，在該通路中扮演著重要角色。PI3K通路中有很多關鍵分子，其中PIK3CA是最常見的突變基因。

約半數晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變，早期HR陽性乳腺癌患者中PIK3CA突變率亦可高達29%-45%。PIK3CA基因編碼p110α，是PI3Kα的催化亞基，由PIK3CA突變導致的PI3K信號通路異常可引起細胞失控性增殖和腫瘤的發生。不僅如此，PIK3CA突變是HR+/HER2-乳腺癌的一種預后不良的生物標記物。因此，靶向PI3K通路的抑制劑受到研究者們的廣泛關注。

早期研究比較多的是pan-PI3K抑制劑，靶向PI3Ks (α, β, γ, 及 δ)，但PI3K在很多正常的信號轉導途徑中也起著非常重要的作用，廣泛抑制PI3K可導致較高的不良事件（AE）和脫靶毒性風險，例如Buparlisib因副作用過大而被放棄研發。

相比之下，靶向PI3Kα亞基的選擇性抑制劑表現出更好的療效和耐受性，成為近年來的研究熱點。PI3Kα抑制劑主要包括Inavolisib和Alpelisib，其中Inavolisib的特異性非常強，其對PI3Kα的選擇性是對其它I類PI3K亞型的300倍。當然，還有不少其它PI3Kα抑制劑也正在研究中。

我們課題組在2018年Nat Commun雜志上發表的一篇文章報道3，PI3K通路抑制不僅能助力于內分泌治療，還可能助力于化療，提高乳腺癌對化療的敏感性，進一步提示PI3K通路在乳腺癌中的重要性。

目前PI3K抑制劑的研究主要聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌中，以Inavolisib為代表的PI3Kα抑制劑也取得了較好的進展。例如GO39374研究，這是一項Inavolisib單藥或聯合內分泌治療±CDK4/6抑制劑哌柏西利治療PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究，研究共分為A-F組，A組為Inavolisib單藥，B組為Inavolisib+哌柏西利+來曲唑，C組為Inavolisib+來曲唑，D組為Inavolisib+氟維司群，E&F組為Inavolisib+哌柏西利+氟維司群（F組：聯用二甲雙胍）。

2021年的SABCS大會就公布了Inavolisib聯合氟維司群治療PIK3CA突變、HR+/HER2-轉移性乳腺癌女性患者（D組）的數據?，結果顯示：Inavolisib+氟維司群具有初步抗腫瘤活性，包括在既往接受CDK4/6抑制劑治療后疾病進展的患者中。約26%（14/54例）可測量病灶患者達到部分緩解（PR；4例緩解患者既往接受過氟維司群治療；13例既往接受過CDK4/6抑制劑治療）。

10例患者（19%）達到經證實的PR，臨床獲益率（CBR）為48%（29/60例患者），中位無進展生存期（PFS）為7.1個月。此外，安全性可控，無治療相關AE導致退出治療。

圖2 G039374研究D組臨床有效性結果

今年，ASCO大會更新了GO39374研究Inavolisib的長期安全性數據?。截至2022年1月1日，所有接受安全性評估的患者有193例，既往治療線數為2（1-10），50%患者既往接受氟維司群治療，65%既往接受CDK4/6抑制劑治療，中位Inavolisib治療時長約6.4個月（0.2-46.2）。

其中61例患者被納入長期組（≥1年~4年）安全性分析，這部分人群既往治療線數為2（1-7），36%接受過氟維司群治療，39%接受過CDK4/6抑制劑治療，中位Inavolisib治療時長達到20.6個月（11.9-46.2）。

表1 患者基線特征和治療暴露情況

結果顯示，所有人群中最常見的≥3級的治療相關AE為高血糖（22%）、中性粒細胞減少（23%）、白細胞和血小板減少（均為4%）。所有中性粒細胞減少均發生在含有哌柏西利組。Inavolisib長期治療組（≥1年)患者的安全性與所有人群一致，長期使用Inavolisib未出現新的安全信號，最常見的≥3級AE是高血糖（16%）、中性粒細胞減少（46%）、白細胞和血小板減少（均為8%）。

值得一提的是，高血糖、腹瀉和口腔炎的發生頻率會隨時間的推移而下降，皮疹也隨著時間的推移而減少或具有穩定的頻率，且長期治療組患者的皮疹一般不需要藥物治療。此外，所有人群中約52%患者出現≥1次導致研究治療方案調整（藥物中斷/劑量減少/停藥），18%因AE減少劑量，僅2%因為AE終止治療。這些數據表明Inavolisib長期治療的療效、安全性和耐受性令人鼓舞。

總體而言，在193例既往接受過多線治療的患者中，約1/3的患者接受治療時長≥1年，長期治療組中位Inavolisib治療時長達到20.6個月。可以看到，單藥Inavolisib或聯合治療在總人群和長期治療組人群（≥1年）的安全性良好，僅約2%的患者發生導致治療終止的AE。這為正在進行的INAVO120全球III期研究提供了信心。

表2 最常見的治療相關AE

除這些研究進展外，最近我們課題組剛被接收了一篇文章，顯示在CDK4/6抑制劑耐藥之后Cyclin D1和CDK4/6蛋白的表達水平不但沒有減少，反而明顯增高。也就是想踩剎車，卻發現油門被踩的更厲害了，以致腫瘤增殖仍在加速。

我們還發現，Cyclin D1和CDK4蛋白表達增加的機制并不是因為它們的mRNA轉錄增加，而主要是由于翻譯過程的明顯加速。最令人興奮的是，該翻譯過程的明顯加速受到了PI3K通路的調控，應用PI3K抑制劑可以把Cyclin D1和CDK4蛋白降低至耐藥之前的水平，從而恢復對CDK4/6抑制劑的敏感性。

所以，我們這篇文章首次發現Cyclin D1和CDK4/6蛋白的過表達不需要DNA拷貝數擴增或mRNA轉錄增加，僅是翻譯過程的加速就能夠導致耐藥，而該翻譯加速剛好被PI3K通路控制，所以通過biomarker選擇那些由于翻譯過程加速而導致Cyclin D1和CDK4/6過表達的HR+/HER2-乳腺癌，應用PI3K抑制劑可降低它們的表達，從而逆轉對CDK4/6抑制劑的耐藥。不過，該結論還需要更多的臨床研究來證實。

相比泛PI3K抑制劑，PI3Kα抑制劑是目前該領域研究的熱點。因為PI3Kα亞型選擇性抑制劑具有脫靶效應少，不良反應較輕及患者耐受性更好等優點。以Inavolisib的作用機制和特點為例，Inavolisib對PI3Kα的選擇性是對其它I類PI3K亞型的300倍；而且，Inavolisib還可特異性降解PI3Kα突變體，使PI3K異常表達信號通路無法被激活，從而實現PI3K通路持續抑制。

這是Inavolisib非常特別的一點，因此Inavolisib可能成為同類最佳潛力的PI3Kα抑制劑。

除療效外，安全性也是PI3Kα抑制劑更為關注的問題。Alpelisib因≥3級AE發生率較高，所以患者對藥物的耐受性和接受度還存在一些問題。Alpelisib≥3級高血糖發生率為36.6%，≥3級皮疹發生率為9.9%，≥3級腹瀉發生率為6.7%，大約25%的患者因AE導致Alpelisib停藥?，所以臨床醫生和患者需要很好的培訓才能管理好這些AE，才能讓患者從治療中獲益。

Inavolisib總體安全性較好，不管是在總人群還是長期治療人群中。長期治療組中≥3級高血糖發生率只有16%，白細胞和血小板減少均為8%，僅約2%的患者因AE而停藥?，因此，隨著Inavolisib長期安全性數據的公布，進一步增加了人們對Inavolisib的信心和期待。

我們知道，不管是早期還是晚期都有很大比例的HR+/HER2-乳腺癌患者伴有PIK3CA突變，此類患者預后較差且對內分泌治療和化療都存在一定程度的耐藥，存在巨大未被滿足的臨床需求。

目前以Inavolisib和Alpelisib為代表的PI3Kα抑制劑已經在PIK3CA突變晚期乳腺癌患者中取得了卓越的療效和良好的安全性，有望開啟乳腺癌精準靶向治療時代。其實不止晚期，早期PIK3CA突變的乳腺癌患者也可能從PI3Kα抑制劑中獲益，而且既往研究也顯示，PI3K通路抑制能夠增敏化療和放療，所以相信未來PI3Kα抑制劑在早期乳腺癌中也有很大的治療潛力。

而且，前面提到我們的課題發現，晚期CDK4/6抑制劑耐藥之后PI3K通路會被進一步激活，所以對于PI3KCA突變的患者，PI3Kα抑制劑聯合內分泌治療、CDK4/6抑制劑的三聯組合是否可以進一步增加療效，逆轉或延緩耐藥值得進一步的探索。總之，相信PI3K抑制劑將是未來HR+/HER2-乳腺癌治療除CDK4/6抑制劑之外的另一大靶向藥物利器。

此外，在HER2陽性乳腺癌患者中，PIK3CA的突變率也有20%左右。那么，PI3Kα抑制劑聯合抗HER2靶向治療能否逆轉耐藥從而提高PIK3CA突變HER2陽性乳腺癌患者的療效，我們也值得期待。

不僅如此，三陰性乳腺癌（TNBC）中PIK3CA突變率約8%，臨床前研究顯示在RB1野生型TNBC模型中，PI3Kα抑制劑聯合CDK4/6抑制劑具有協同作用，特別是再聯合PD-1/PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑能達到更大的縮瘤，希望未來能進行更多的臨床研究加以驗證，為這部分患者帶來新的生機。