消化道腫瘤是世界范圍內最常見的腫瘤死亡原因，2020年全球有近600萬例消化系統新發惡性腫瘤1。雖然以靶向治療及免疫治療為代表的創新療法為消化道腫瘤治療注入了全新的活力，但在臨床實踐中患者仍面臨復發、轉移以及耐藥等諸多問題。因此，研發創新療法，優化治療策略成為了“燃眉之急”。
恰逢羅氏腫瘤高峰論壇（Roche Oncology Forum，ROF）召開之際，醫脈通特邀羅氏基因泰克消化道腫瘤全球研發醫學總監Edward Cha博士，分享羅氏消化道腫瘤研發策略與未來規劃。
繼手術、化療以及放療等傳統治療方式之后，包括免疫檢查點抑制劑、CAR-T以及靶向治療在內的多種創新療法逐漸登上腫瘤治療舞臺，顯著改善了消化道腫瘤患者的生存獲益，但腫瘤治療“攻防戰”仍未結束，臨床中仍存在諸多未滿足需求，亟需更多安全有效的創新療法。
Edward Cha博士表示，羅氏將持續秉持“先患者之需而行”的理念，構建多元化的新型腫瘤療法組合，為患者提供更優的治療選擇，改善預后。在消化道腫瘤，羅氏將以肝細胞癌（HCC）、食管癌（EC）以及結直腸癌（CRC）為重心，持續探索管線藥物的治療潛力與創新組合。
目前，以手術為主的根治性治療是HCC患者獲得長期生存的重要手段，但術后復發率持續較高是中國HCC肝癌臨床治療的一大難點。據報道，肝癌切除術的５年腫瘤復發轉移率高達40%-70%2。
目前，全球范圍內尚無公認的HCC術后輔助治療方案。對于具有高危復發因素的患者，臨床常常采取積極的干預措施以延緩復發，如抗病毒藥物、介入治療以及系統治療等，但除抗病毒藥物外，其他治療尚缺乏強有力的循證醫學證據支持2。
對于這一尚未滿足的臨床需求，Edward Cha博士介紹，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（“T+A”方案）在晚期HCC一線治療中取得了令人驚艷的療效，羅氏將進一步探索其在更多患者人群中的應用。
目前，羅氏已開展IMbrave050研究，旨在探索“T+A”方案在經根治性切除達到R0或消融達到完全緩解（CR）但具有高危復發風險的HCC患者中的療效與安全性。
復旦大學附屬中山醫院孫惠川教授表示，如果IMbrave050研究獲得成功，T+A方案將有望在全球范圍內掀起HCC術后輔助治療的變革，填補術后輔助治療空白并成為該領域的標準方案，惠及更多HCC患者。因此，IMbrave050研究的結果非常值得期待。
此外，Edward Cha博士分享，“T+A”方案治療窗口前移的腳步并不局限于術后輔助治療。羅氏將探索該方案對比經動脈化療栓塞（TACE）在無法手術或消融的中期HCC患者中的療效，以期為患者提供更加多元、個性化的治療方案。
正如前文所述，“T+A”方案奠定了晚期HCC一線治療的新標準，但耐藥后阿替利珠單抗能否跨線應用，臨床中仍未有強有力的證據佐證。Edward Cha博士介紹，開放標簽的IMbrave251研究將有望解答這一臨床問題，為晚期HCC患者后線治療的“排兵布陣”提供依據，以期延長患者的生存。
Edward Cha博士分享，羅氏的管線產品已覆蓋肝病、肝癌發展的全病程，從肝臟疾病（如乙肝等）的發現、治療及監測延展至HCC的篩查、診療與監測，能有效阻止肝病的發展，為患者提供“一站式”治療。對于晚期肝癌，羅氏創建了電子監測與管理方案（DPMM）與MORPHEUS肝癌平臺，以進一步改善患者的生活質量并挖掘HCC潛在治療方案。
EC：
免疫時代下，挖掘免疫聯合更多可能
程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑為晚期食管癌治療帶來了革命性的變化，突破了傳統化療的療效瓶頸，顯著延長了晚期食管癌患者的生存期。但現有研究顯示，僅20%-30%的晚期食管癌患者可從PD-1抑制劑聯合化療中取得長期生存獲益，如何使剩余患者從免疫治療獲益仍有待進一步探索3。
Edward Cha博士介紹，Tiragolumab是一款T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（TIGIT）抑制劑，可恢復T細胞活性，并與程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑協同增效。羅氏期望通過SKYSCRAPER 08研究（Tiragolumab聯合阿替利珠單抗與化療）回答化療聯合TIGIT單抗及PD-L1抑制劑能否擴大食管癌免疫治療獲益人群這一問題。研究結果將于今年晚些時候公布，讓我們期待雙免聯合治療將進一步提升食管鱗癌患者獲益。
與此同時，羅氏將免疫治療的探索擴展至不可切除局部晚期食管鱗癌患者。既往接受根治性同步放化療的不可切除局晚期患者完成放化療后尚無標準的鞏固治療方案，復發率仍然較高。一項隨機雙盲、安慰劑對照的III期研究SKYSCRAPER07，評估了Tiragolumab聯合阿替利珠單抗、阿替利珠單抗單藥或安慰劑用于根治性同步放化療后無進展患者的鞏固治療療效，該研究尚在進行中。
CRC：
以生物標志物為指引，持續優化治療策略
微衛星不穩定性（MSI）為DNA錯配修復（MMR）蛋白功能缺陷所致，MSI-H患者與其他微衛星穩定性的患者相比，臨床病理特征、治療策略及預后都有明顯差異4。Edward Cha博士表示，PD-1抑制劑的興起為MSI-H/dMMR的CRC患者帶來了新的希望，并成為了該患者群體一線治療首選方案5。能否將免疫治療前移至術后輔助治療階段，仍需要更多臨床研究進行驗證，III期研究ATOMIC將有望解答這一問題。
雖然MSI-H/dMMR的發現為CRC診療提供了新思路，但具有該分子特征的CRC患者僅占所有CRC患者的12%-15%4。以貝伐珠單抗為代表的靶向治療聯合化療成為RAS和/或BRAF野生型CRC患者的標準治療6。為進一步提高CRC患者的生存獲益，羅氏搭建以生物標志物為指引的INTRINSIC平臺，通過分子標志物細化患者分類，并給予患者個體化、精準化治療方案。
其他消化道腫瘤：
瞄準治療瓶頸，點燃生命之火
靶向藥物與免疫療法在HCC、EC以及CRC等消化道腫瘤中取得了一定的進展，但其在膽道惡性腫瘤與胰腺癌中進展緩慢，化療仍是膽道惡性腫瘤與胰腺癌的主要治療方案且獲益有限7-8。對于這一臨床未滿足需求，IMbrave151研究與MORPHEUS胰腺癌平臺應運而生，探索以阿替利珠單抗為基礎的創新療法組合。
隨著分子檢測技術與創新療法的普及與迭代，消化道腫瘤的診療迎來了全新的時代。持續探索與創新是實現“患者活得長，活得好”這一目標的核心，羅氏將持續秉持“先患者之需而行”的理念，不斷探索消化道腫瘤治療更優解。
參考文獻
1. 馬新平,韓雙印.消化系統惡性腫瘤免疫治療的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志,2022,29(01):80-85.
2. 海峽兩岸醫藥衛生交流協會腫瘤防治專家委員會.肝癌肝切除圍手術期管理中國專家共識(2021年版)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(04):414-430.
3. 焦曦,魯智豪.2021年食管癌臨床治療進展[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2022,8(01):61-71.
4. 結直腸癌及其他相關實體瘤微衛星不穩定性檢測中國專家共識[J].中華腫瘤雜志,2019(10):734-741.
5. NCC結直腸癌診療指南2022.V14.
6. 中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南2022年版.
7. 中國臨床腫瘤學會膽道惡性腫瘤診療指南2020年版
8. 中國臨床腫瘤學會胰腺癌診療指南2020年版
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