重磅研究 | 晚期膽道癌患者一線治療中化療聯合免疫治療的療效探索

目前，晚期膽道癌患者實施標準吉西他濱+順鉑化療治療方案的預后效果不佳。而免疫檢查點抑制劑治療多種腫瘤顯示出良好療效，化療結合免疫檢查點抑制劑可以提高抗腫瘤活性。

近日，Lancet Gastroenterol Hepatol（2022 IF：45.042）發表了一項吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗±曲美木單抗治療未接受化療的晚期膽道癌患者的開放標簽、單中心、Ⅱ期研究1。該研究探索了化療（吉西他濱+順鉑）序貫化療+度伐利尤單抗（抗PD-L1）+曲美木單抗（抗CTLA-4）、化療+度伐利尤單抗、化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗的三種不同聯合方案在晚期膽道癌患者中的臨床療效。醫脈通編輯整理如下。

研究背景

膽道癌是一類肝臟及肝周的異質性腫瘤，包括肝外膽道癌、肝內膽道癌、膽囊癌及壺腹癌。北美和西歐的膽道癌年發病率為每10萬人0.35～2例，部分亞洲國家年發病率每10萬人6例以上。膽道癌通常晚期才被確診，接受吉西他濱+順鉑標準化療方案的晚期膽道癌患者的中位生存期（OS）不到1年。

研究方法

這項開放標簽、單中心、Ⅱ期研究在首爾國立大學醫院進行。納入研究的患者為年齡在18歲及以上的成年人，經組織學證實患有不可切除或復發性膽道癌（肝內膽道癌、肝外膽道癌、膽囊癌或壺腹癌）且既往未接受全身治療；根據實體瘤臨床療效評價標準（RECIST 1.1），至少有一個可測量的病變；ECOG評分為0～1分；預期壽命在12周以及上；有合乎要求的健康器官和骨髓功能。

研究所招募的患者隨機分為三組，分別為化療（吉西他濱1000 mg/m2+順鉑25 mg/m2）序貫化療+度伐利尤單抗1120 mg +曲美木單抗75 mg組、化療+度伐利尤單抗組和化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）和無進展生存期（PFS）。

研究結果

2017年3月2日至2020年2月13日納入128例患者，32例患者為化療序貫化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組，49例患者為化療+度伐利尤單抗組，47例患者為化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組（見圖1）。排除4例患者（2例為化療序貫化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組患者，2例為化療+度伐利尤單抗組患者），124例患者可評估腫瘤反應。

圖1 患者入組情況

所有患者中位年齡64歲（IQR 58-70），124例患者中63例（51%）為女性，72例（58%）患者的ECOG表現狀態為0（表1）。化療序貫化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組中位隨訪時間為48.2個月（IQR 41.5–49.4）。化療+度伐利尤單抗組中位隨訪時間為26.6個月（IQR 19.0–27.9）。化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組24.2個月（20.7-31.7）。

表1 患者人口統計學和基線特征

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ORR分析

124例患者ORR為66%，30例化療序貫化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組患者ORR為50%，47例化療+度伐利尤單抗組患者ORR為72%，47例化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組患者ORR為70%（見表2）。

表2 患者的客觀反應

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DCR分析

124例患者DCR為98%，化療序貫化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組DCR為 97%，化療+度伐利尤單抗組DCR 為100%，化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組DCR為98%（見表2）。

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DOR分析

124例患者中位DOR為9.8個月（IQR 6.2–18.9），化療序貫化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組中位DOR 為9.4個月（IQR 4.0–20.1），化療+度伐利尤單抗組中位DOR 為11.4個月（IQR 4.0–20.1），化療+度伐利尤單抗+曲美木單抗組中位DOR 為8.2個月（IQR 5.4–17.7）。

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生物標志物分析

1個周期治療后，腫瘤細胞和免疫細胞中，PD-L1表達水平降低與PFS（HR 4.1，95%CI 2.0～8.4；P=0.0001）和OS（HR 2.2，95%CI 1.1～4.8；P=0.035） 縮短相關（圖2）。

圖2 免疫治療療效預測標志物分析

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安全性分析

126例患者中最常見的不良反應發生率：惡心62%，瘙癢58%，中性粒細胞減少癥57%（見表3）。12%患者發生細菌感染。最常見的3級和4級不良事件是中性粒細胞減少癥53%、貧血40%及血小板計數下降19%，未發生預期之外的安全性事件。77%的患者需要減少吉西他濱或順鉑劑量，但未發生導致患者停藥或死亡的不良事件。

表3 最常見的不良事件（發生率＞10%）與所有3級/4級事件

研究結論

這項研究表明，吉西他濱和順鉑聯合免疫治療在膽道癌患者中顯示出良好的療效和可接受的安全性。雖然有未進行直接比較以及研究人群存在差異的不足之處，但與吉西他濱和順鉑的其他關鍵試驗相比，本研究的臨床結果前景較佳。化療+度伐利尤單抗±曲美木單抗作為晚期膽道癌患者的一線治療有良好的臨床活性。

參考文獻：

1. Do-Youn,Kyung Lee,Jeesun Yoon,et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre,phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;7(6):522-532.