抗癌大突破:P53靶向治療又有新進展!新療法面世,近半患者迎來希望

P53是人類癌癥中突變最頻繁的一個基因，大約一半的癌癥都有P53的突變[1]。但這樣一個在癌癥中高頻突變的基因，長期以來卻一直缺乏有效的靶向方法，近幾年才有了些突破（參考：“皇冠上的明珠”P53靶向治療重大進展,或為近半癌患帶來抗癌良藥）。

近日，又有一種P53靶向療法出爐。美國國家癌癥研究所的Steven A. Rosenberg等人使用靶向突變型P53的TCR-T治療了1位晚期乳腺癌瘤患者，獲得了部分緩解，腫瘤縮小了55%，緩解持續了6個月[2]。

患者乳房上的腫瘤在治療后消失

P53和KRAS可以說是癌癥中最難靶向的兩個基因了，但它們難以靶向的原因還有不同。KRAS是因為KRAS蛋白的結構接近一個球形，缺乏藥物結合位點。而P53難以靶向，則是因為它是一個抑癌基因。

對于一個在癌癥中過度激活的癌基因，我們開發一個藥物去抑制它的活性相對容易，但對于一個在癌癥中失活的抑癌基因，想恢復它的活性可就難如登天了。但如果只是把突變的P53作為識別癌細胞的標志，用另外的手段來殺死癌細胞，那不就能繞過恢復P53功能這一難點了嗎？

先前已經有一些研究發現，一部分的P53突變體，如R175H、Y220C和R248W是具有免疫原性的，可以被T細胞和抗體識別[3]。是否能利用這些P53突變體的免疫原性，使用免疫細胞來殺死癌細胞？

研究人員一共招募了163名難治性晚期實體瘤患者，對他們的腫瘤樣本進行分析鑒定，其中97人具有P53基因的非同義突變。在這些非同義突變中，研究人員找出了21個不同的P53突變體抗原肽，并在腫瘤相關淋巴細胞（TIL）中發現了39種針對這些抗原肽的TCR。

分析篩選過程

經過篩選，最終有12人接受了包含靶向P53突變體的TIL細胞治療，2人部分緩解，分別持續了4個月和6個月。

對這些患者輸注TIL后的外周血淋巴細胞的分析顯示，輸入他們體內的TIL細胞PD-1表達很快升高，并呈現衰竭表型，功能受到了抑制。而且，哪怕是那兩位部分緩解的患者，他們體內的TIL細胞中，靶向P53的比例很低，很難說是這些P53靶向的T細胞還是其它T細胞起了治療作用。

其中一位部分緩解的患者

考慮到腫瘤中的TIL細胞很可能已經被腫瘤中的免疫抑制微環境影響，活性難以保證，研究人員又選取了一位48歲的晚期乳腺癌患者，使用她的外周血淋巴細胞制備靶向P53突變體的TCR-T細胞。

在接受治療前，這位患者的病情十分危重，雙側乳房都被真菌樣腫物侵蝕，還有左側胸腔積液和心包填塞。治療前的測序結果顯示，她的腫瘤攜帶了P53R175H突變，但并不存在相應的反應性T細胞。

由于嚴重的心肺疾病，這位患者在輸注TCR-T細胞后甚至沒有接受常規的IL-2治療，還出現了3級的急性細胞因子釋放綜合征，一度病危。

但即使這樣，TCR-T的療效依然出眾。治療后6周和14周時，靶病灶的腫瘤體積分別減少了37%和55%，心包、胸壁和皮下的腫瘤轉移明顯減少，所有可見的皮膚病變都在治療后60天完全消失。但在持續緩解6個月后，她的腫瘤又因為HLA分子丟失而耐藥復發。

患者的腫瘤縮小

不過研究人員也強調，目前的一個案例還不足以得出確切的結論，但已經展現出了TCR-T療法在靶向P53突變上的潛力。希望能在將來進行更大規模的研究。

參考文獻：

[1]. Zhu G, Pan C, Bei J X, et al. Mutant p53 in cancer progression and targeted therapies[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 595187.

[2]. Kim S P, Vale N R, Zacharakis N, et al. Adoptive Cellular Therapy with Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes and T-cell Receptor–Engineered T Cells Targeting Common p53 Neoantigens in Human Solid Tumors[J]. Cancer Immunology Research, 2022: OF1-OF15.

[3]. Malekzadeh P, Pasetto A, Robbins P F, et al. Neoantigen screening identifies broad TP53 mutant immunogenicity in patients with epithelial cancers[J]. The Journal of clinical investigation, 2021, 129(3).

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本