前言
Befotertinib(D-0316)是一種新型、有效、高選擇性的第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),可靶向EGFR敏感突變(21外顯子 L858R點突變或19外顯子缺失)和T790M突變。本研究旨在評估Befotertinib在接受第一代或第二代EGFR-TKI治療進展的EGFR T790M突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的療效和安全性。近日,由陸舜教授牽頭這項II期研究發表在JTO雜志。
背景
吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼是第一代和第二代EGFR-TKI,已廣泛用于EGFR敏感突變晚期NSCLC治療。盡管這些靶向藥物最初均有不錯的治療反應,但患者最終都會產生獲得性耐藥。EGFR T790M突變是第一代或第二代EGFR-TKI獲得性耐藥的最常見機制。在使用第一代或第二代EGFR-TKI治療進展的患者中,超過50%的患者檢測到T790M突變。
方法
這是一項在中國大陸49家醫院開展的單臂、開放標簽、II期研究。入組患者為既往第一代或第二代EGFR TKI治療后疾病進展、EGFR T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。入組患者接受口服Befotertinib(50 mg,隊列A)或(75~100 mg,隊列B),每日一次。主要研究終點為:由獨立審查委員會(IRC)評估的客觀緩解率(ORR)。次要終點為:研究者評估的ORR、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、緩解持續時間(DOR)、疾病控制率(DCR)、顱內PFS(iPFS)、顱內ORR。
結果
基線特征
在2019年3月22日至2019年10月31日篩查的503例患者中,有176例患者被納入隊列A(圖1A)。在2019年9月12日至2020年10月18日篩查的689例患者中,290例患者被納入隊列B(圖1B)。
圖1 入組流程
療效
數據截止時(2021年8月15日),隊列A和隊列B分別有21例(共176例,11.9%)、86例(290例,29.7%)患者仍在治療中。在隊列B中,IRC評估的ORR為67.6%(圖2)。
圖 2 客觀緩解率
隊列B亞組分析顯示,基線有腦轉移或無腦轉移患者的ORR分別為68.6%、67.0%。接受過一線或二線治療患者的ORR分別為68.5%、61.1%。EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R點突變患者的ORR分別為71.2%、58.9% (圖3)。
圖3
在隊列B中,78例劑量未增加至100 mg的患者中,45例達到部分緩解(PR),IRC評估的ORR為57.7%;劑量增加至100 mg的患者的ORR為71.2%。
在隊列A中,由研究者評估的ORR為54.0%,DCR為93.2%,中位PFS為11.0個月,中位DOR為12.5個月,OS數據尚未成熟;在隊列B中,由研究者評估的ORR為65.9%,DCR為94.8%,中位PFS為12.5個月,中位DOR為12.4個月,OS數據尚未成熟(圖4)。
圖4
基線時,隊列A、隊列B分別有56例和84例發生顱內轉移。在隊列A的15例可測量靶病灶中,1例達到CR,3例達到PR,iORR為26.7%。在隊列B的21例可測量靶病灶中,12例患者達到CR或PR,iORR為57.1%。
安全性
在隊列A中,3級及以上治療相關不良事件的發生率為20.5%,嚴重的治療相關不良事件發生率為11.4%(20例)。其中11例患者(6.3%)在研究期間死亡,1例患者(0.6%)與藥物研究相關(腦梗死)。
在隊列B中,3級及以上治療相關不良事件的發生率為為29.3%,嚴重的治療相關不良事件發生率為10.0%。17例(5.9%)患者在研究期間死亡,1例(0.3%)與研究藥物相關(間質性肺病)。
結論
在既往第一代或第二代EGFR TKI治療后進展、EGFR T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中,Befotertinib(75-100 mg)顯示出可觀的療效和可控的毒性。III期隨機試驗也正在進行中(NCT04206072)。
參考文獻:
Lu S, Zhang Y, Zhang G, et al. Efficacy and safety of befotertinib (D-0316) in patients with EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer that had progressed after prior EGFR TKI therapy: A phase 2, multicenter, single-arm, open-label study. J Thorac Oncol. 2022;S1556-0864(22)00297-0. doi:10.1016/j.jtho.2022.06.002
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