ROF乳腺癌專場 | 從TNBC藥物研發和生物學特征，看未來治療發展趨勢

2022年7月9日，羅氏最新一屆腫瘤高峰論壇順利召開，來自國內外腫瘤領域的大咖齊聚一堂，圍繞腫瘤診療最新學術動態、前沿進展、熱點問題等內容進行深入探討學習。

在乳腺癌專場中，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院張清媛教授受邀主持精準論道環節，羅氏公司全球藥物研發負責人之一Steve Chui博士和復旦大學附屬腫瘤醫院的張劍教授聚焦三陰性乳腺癌（TNBC）分享藥物研發和精準治療策略的精彩報告。

TNBC藥物研發策略的思考及未來方向

眾所周知，20多年來，羅氏成功地為乳腺癌患者提供了多種治療方案，為患者帶來生存獲益。Steve Chui博士分享了羅氏在TNBC藥物研發策略中的思考及未來的研發方向。Steve Chui博士指出，中國TNBC患者群體龐大，且存在很大未被滿足的臨床需求。

2020年，中國約有36.3萬例乳腺癌新發病例，其中TNBC約6.1萬例。盡管采用手術、放療和全身化療等標準治療，仍有約30%~40%的早期TNBC患者出現疾病復發。對于轉移性TNBC患者，姑息性化療的中位生存期只有12~18個月。

盡管TNBC是乳腺癌中預后最差的亞型，但我們仍然有理由懷抱希望。Steve Chui博士表示，在過去的幾年里，TNBC治療領域取得了重大的進展，治療手段也在不斷豐富，越來越多新治療手段被開發。其中，阿替利珠單抗等免疫治療的探索已初露曙光，為TNBC患者帶來了極大的信心，顯著改善了TNBC患者的預后。

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免疫治療為晚期TNBC的治療提供新的契機

2018年，IMpassion130研究開創性探索了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗在晚期TNBC中的應用，開啟了TNBC免疫治療新篇章。IMpassion130研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇不僅可以改善PD-L1陽性轉移性TNBC患者的無進展生存期（PFS），還將總生存期（OS）的風險比降低至0.67，即死亡風險降低33%，具有顯著的臨床意義。該研究首次證明免疫治療聯合化療可以為晚期TNBC患者帶來獲益。

圖1 IMpassion130研究PFS和OS結果

Steve Chui博士表示，為了評估不同化療方案聯合阿替利珠單抗在TNBC中的數據，羅氏還發起了IMpassion131研究，旨在探索阿替利珠單抗聯合紫杉醇能否給轉移性TNBC患者帶來獲益。遺憾的是，與安慰劑聯合紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯合紫杉醇治療在PFS方面沒有顯著改善。

盡管兩項研究的結果并不一致，但IMpassion131的研究結果并不會削弱IMpassion130研究中觀察到的阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇的顯著獲益。兩項研究雖相似，但主要研究終點、統計設計、統計假設、中位隨訪時間、研究入組的患者地區、對照組情況等均存在差異。

全球衛生監管機構同樣認可IMpassion130研究結果，目前阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療轉移性TNBC的適應癥在全球95個國家和地區獲得批準。

除IMpassion130/131研究外，IMpassion132研究也在如火如荼地開展中，主要招募早期疾病治療12個月內復發的轉移性TNBC患者，而且來自中國的研究者和患者對這項研究做出了至關重要的貢獻，研究結果值得期待。

圖2 IMpassion132研究設計

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免疫治療為早期TNBC患者尋求治愈機會

作為預后最差的乳腺癌亞型，早期TNBC患者急需新的治療策略來追求“治愈”。多項評估阿替利珠單抗在早期TNBC中療效的研究也正在開展。IMpassion031研究是一項探索阿替利珠單聯合標準化療新輔助治療早期TNBC患者的三期研究。

該研究結果顯示，與安慰劑組相比，意向性治療（ITT）人群中阿替利珠單抗組病理學完全緩解（pCR）率提高16.5%（57.6% vs. 41.1%，P=0.0044），在PD-L1陽性和PD-L1陰性患者中均觀察到pCR率的提高（分別提高19.5%和13.3%）。

Steve Chui博士指出，該研究中所觀察到的這種“全人群”獲益不僅與其他免疫檢查點抑制劑在早期TNBC中的結果一致，而且也有堅實的免疫生物學基礎。對于腫瘤免疫微環境進行分析也顯示，早期TNBC相較于轉移性TNBC具有更好的腫瘤免疫微環境。

圖3 Impassion031研究pCR結果

此外，IMpassion030輔助研究正在進行中，中國是該研究最重要的參與國。這項研究對于了解免疫治療在早期TNBC中的作用至關重要，不僅會為早期TNBC的腫瘤免疫治療獲益帶來驗證性數據，還將有助于了解腫瘤免疫藥物對微轉移性疾病的治療效果。

Steve Chui博士表示，我們希望能通過不同治療階段的不同研究來回答免疫治療在早期TNBC新輔或輔助階段的作用。為進一步改善TNBC患者的生存結局，羅氏正在尋求可能改善或增加TNBC免疫治療活性的新一代腫瘤免疫療法和免疫聯合療法，比如聯合ATR抑制劑。

未來，羅氏將繼續致力于患者、臨床醫生、臨床試驗研究者、科學家和全球衛生部門的密切合作，為改善所有TNBC患者的治療結局而努力。

基于TNBC生物學特征的精準治療策略

TNBC腫瘤內部及腫瘤微環境有著復雜的生物學特征。張劍教授從TNBC腫瘤內部特征、內外部特征以及ctDNA動態監測指導三個方向介紹了TNBC的精準治療策略。張劍教授指出，基于TNBC的復雜特征，TNBC的治療策略應逐步向分類而治和精準治療方向演變。

TNBC的腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤性T細胞水平和PD-L1 mRNA表達均高于其他乳腺癌亞型，這些免疫原性特征使其成為免疫治療的潛在人群。近年來，以PD-L1/PD-1抑制劑為代表的免疫治療在TNBC治療中取得了重大進展，這其中不得不提的臨床研究包括IMpassion系列研究和KEYNOTE系列研究。

張劍教授指出，IMpassion130是首個將免疫治療成功引入TNBC的研究，開啟了TNBC免疫治療的新篇章。KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠單抗聯合化療治療轉移性TNBC的療效，也取得了不錯的成績。

此外，IMpassion031研究和KEYNOTE-522研究進一步證實了免疫聯合化療用于早期TNBC治療可顯著提升pCR率，且無論PD-L1狀態如何，早期TNBC均可以從免疫聯合化療中獲益。除免疫治療外，基于腫瘤內部特征的治療策略還包括靶向DNA損傷修復通路、靶向PI3K通路和抗體偶聯藥物（ADCs）。

其中，胚系BRCA1/2突變的早期和晚期乳腺癌患者均可從PARP抑制劑的治療中獲益；TNBC基于PI3K通路的治療探索也展現了較大潛力；ADCs在TNBC中亦取得長足發展，在很多研究中可以有效延長TNBC患者的總生存。

張劍教授表示，鑒于腫瘤內部的分子特征和腫瘤免疫微環境有著密切的聯系，TNBC的治療從基于腫瘤內部特征的治療向“內外”結合轉化。IMpassion130/131研究顯示，既往紫杉類暴露對免疫細胞活化具有一定影響。

既往研究顯示紫杉類暴露與代謝狀態增加相關，可能使免疫細胞對阿替利珠單抗誘導的活化不太敏感，而未經紫杉類治療的TNBC的免疫背景可能引發阿替利珠單抗更強效的免疫激活。除化療外，免疫治療聯合其他治療策略也可能產生強強聯合的效能。目前，抗血管生成藥物、MEK抑制劑、PARP抑制劑、ADC藥物在與免疫治療聯合應用的相關探索中已嶄露頭角。

此外， ctDNA檢測可以動態監測腫瘤的變化，同時可以提供基因分型，已經逐步在多個瘤種中應用到臨床實踐。乳腺癌中多項研究證實，ctDNA可以預測早期乳腺癌新輔助治療的療效及預后，除此之外也是新輔助化療后有病灶殘留TNBC的重要風險分層因素。未來在ctDNA動態監測指導下的TNBC精準治療策略也值得期待。

圖4 TNBC治療從基于腫瘤內部特征的治療向“內外”結合轉化

總結

TNBC具有預后較差、復發風險較高、異質性較強等特點，一直以來都是乳腺癌領域的治療難題。近年來，免疫治療為 TNBC 治療打開了全新的局面，TNBC 不再依賴單一傳統治療手段，逐步向分類而治和精準治療方向演變。未來期待能在傳統治療的基礎上，繼續挖掘免疫治療及免疫聯合治療的獲益，不斷探索潛在的治療策略，使TNBC患者的整體生存得到更大的改善。