郝純毅教授：NOTABLE研究驚艷亮相，中國學者主導臨床研究獲得全球矚目和認可

胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，近年來它的發病率呈逐年上升趨勢，臨床表現有發病隱匿、發展迅速和預后差的特點。作為“眾癌之王”，胰腺癌的生存率不盡如人意，約80%的患者在確診時已是晚期，中位生存期不足1年¹。

目前，以吉西他濱為基礎的化療方案和放療手段對患者的治療效果欠佳，迫切需要開發有效安全的治療藥物。在剛剛落下帷幕的2022美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中NOTABLE 研究脫穎而出，被評選為“突破性進展”和“優秀論文”。

對此，醫脈通特邀北京大學腫瘤醫院郝純毅教授，介紹解讀新輔助研究的新進展以及NOTABLE 研究臨床價值。

專家簡介

郝純毅教授

北京大學腫瘤醫院國際合作部主任，大外科常務副主任
北京大學腫瘤醫院軟組織和腹膜后腫瘤中心主任，肝膽胰外二病區主任
英國卡迪夫大學名譽教授
中國臨床腫瘤學會“CSCO胰腺癌專家委員會”主任委員
中國醫促會軟組織腫瘤專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會“CSCO胃腸神經內分泌瘤專家委員會”副主任委員
中國醫促會肝癌專家委員會秘書長
中華醫學會外科學分會胰腺學組委員
中國臨床腫瘤學會常務理事
中國國際醫學交流與促進會常務理事
北京市高層次創新創業人才支持計劃領軍人才
享受國務院特殊津貼專家

“眾癌之王”輔助化療，延長胰腺癌患者生存的有力武器

郝純毅教授介紹，胰腺癌是我國發病率上升較快的惡性腫瘤，并且惡性程度及致死率極高，但是治療手段的發展非常緩慢，胰腺癌總體5年生存率只有9%²。

外科手術仍是胰腺癌可能達到治愈的主要手段，但是臨床中80%以上的患者失去手術機會，即使接受手術切除的患者5年生存率也非常低，對胰腺癌的治療而言，單純外科手術無法滿足患者的治療需求。

因此，輔助治療、新輔助及輔助新輔助結合的圍手術期治療已經成為胰腺癌治療的熱點話題，我們希望通過這樣的治療延長胰腺癌患者的無病生存期和總生存期。根據指南推薦，胰腺癌患者術后均接受應各種類型的治療，尤其是有循證醫學證據的輔助治療。

郝教授講到，對于可切除或臨界可切除胰腺癌患者，新輔助治療方案多采用吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇，部分地區采用白蛋白紫衫醇聯合替吉奧方案，而FOLFIRINOX / mFOLFIRINOX方案（5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑）國內應用少于西方國家。

術后輔助治療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為基礎的治療，對于體能狀態良好的病人建議聯合化療方案，包括吉西他濱聯合卡培他濱、mFOLFIRINOX 等；對于體能狀態較差的患者，建議給予吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥治療³，輔助化療盡可能在術后三個月內開始，持續時間最低6個月。

另外，郝教授表示，術后輔助放療療效尚存爭議，缺乏高級別循證醫學證據，目前還沒有達成共識，建議大家積極參與和組織相關的臨床研究，從而更好的滿足臨床需求。

新輔助治療，抗擊“眾癌之王”的新利器

郝教授介紹，今年ASCO大會胰腺癌新輔助治療領域中，NEONAX試驗和NCDB研究值得大家關注。其中，NEONAX試驗–吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇在可切除胰腺癌的圍手術期或輔助治療中的作用。

該研究在德國臨床中心納入127例可切除胰腺癌患者，入組患者被隨機分為圍手術期（2個術前周期和4個術后周期，A組）或輔助治療（6個周期，B組），分別接受吉西他濱/白蛋白紫杉醇治療。

研究結果顯示，吉西他濱/白蛋白紫杉醇在意向治療（ITT）人群的圍手術期治療中表現出良好的耐受性，中位OS達25.2個月⁴。另外，郝教授還分享了一項 NCDB 研究–新輔助化療可改善ⅠA或ⅠB期接受手術患者的預后。

該研究納入6613名臨床分期IA或IB期接受手術的胰腺癌患者，新輔助治療組納入1533例接受新輔助或圍手術期化療的患者，輔助治療組納入5080例術后接受化療的患者。該研究結果顯示，較輔助治療組，新輔助治療可提高R0切除率，且改善患者OS⁵。

圖1 NEONAX研究

圖2 NCDB研究

NOTABLE研究驚艷亮相，有望改變晚期胰腺癌的治療格局

由中國學者秦叔逵教授與李進教授共同牽頭的“尼妥珠單抗聯合吉西他濱對比吉西他濱治療KRAS野生型的局部晚期或轉移性胰腺癌注冊臨床研究（簡稱NOTABLE研究）”重磅發布。郝純毅教授表示，NOTABLE研究不僅是胰腺癌治療領域的重大突破，也代表了中國學者主導臨床研究獲得全球矚目和認可。

本次大會報告了該研究主要終點結果，結果顯示，無論是在全分析集（FAS）還是在符合方案分析集（PPS）人群中，試驗組mOS較對照組均顯著延長（FAS人群：10.9個月vs 8.5個月，HR=0.50，p=0.024；PPS人群：11.5個月vs 8.5個月，HR=0.60，p=0.039）⁶。

在FAS人群中，試驗組的中位無進展生存期 (mPFS)顯著延長（4.2個月 vs 3.6個月，HR=0.56，p=0.013）。由此可見，尼妥珠單抗聯合吉西他濱可以顯著降低患者的死亡風險和疾病進展風險，對于未經手術治療的患者來說獲益更為顯著。

圖1 NOTABLE研究設計

圖2 總生存期(全分析集）

郝純毅教授認為，胰腺癌是最致命惡性腫瘤之一，大部分患者確診時處于晚期，中位OS僅6~8個月。近年來，多種新型治療方案取得進展，但胰腺癌的治療卻未獲得明顯突破，亟需更高效的治療藥物和方案。

NOTABLE研究聚焦于KRAS野生型患者的巧妙研究設計，在晚期胰腺癌治療領域的重要突破開啟了基于分子生物標志的富集人群進行靶向治療的新紀元，具有重要的科學意義和臨床價值，有望改變晚期胰腺癌的治療格局。

多方探索，助力胰腺癌患者重獲新生

隨著胰腺癌治療模式從過去的“手術為先”向多學科綜合治療的轉變，圍手術期綜合治療也越來越受到關注。郝教授指出，近年來，以吉西他濱為代表的化療藥物已被各大指南推薦用于胰腺癌新輔助或輔助治療，雖然研究人員在化療藥物的劑型以及新藥的開發做了很多努力，但新輔助治療的靶向治療、免疫治療目前仍存在很多爭議。

胰腺癌為冷腫瘤，具有原發性耐藥，僅靠外科技術的發展很難從根本上改善胰腺癌的預后，還需要研發新的化療、靶向和免疫治療藥物，提高胰腺癌的治療效果，NOTABLE研究為胰腺癌領域治療帶來了新的曙光。

郝教授還分享了一項2020 年發表在JCO 的PREOPANC Ⅲ期臨床研究，以氟尿嘧啶類或吉西他濱為基礎的同步放化療，雖然主要研究終點OS（16.0個月vs. 14.3個月，P=0.096）沒有顯著獲益，但R0切除率（71% vs. 40%，P<0.001）有獲益，且接受手術切除進入輔助治療的患者，兩組的OS分別為35.2個月vs. 19.8 個月（P=0.029）³。

郝教授認為，尼妥珠單抗是一種人源化抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗，可破壞EGFR與其配體的相互作用，特異性阻斷EGFR信號通路，介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、補體依賴的細胞毒性(CDC)等免疫效應，誘導EGFR內吞和降解，本次ASCO大會報告的NOTABLE 研究為我們展現了尼妥珠單抗聯合吉西他濱用于晚期胰腺癌的顯著獲益，這不禁讓我們期待，尼妥珠單抗若用于胰腺癌的新輔助治療，有可能為患者帶來更高獲益。

目前，尼妥珠單抗用于其他瘤種圍手術期的研究正在探索，我們期待尼妥珠單抗可以為胰腺癌新輔助和輔助治療的治療格局帶來全新的改變。

參考文獻：

1.朱鑫哲, 李浩, 徐華祥,等. 2021年胰腺癌研究及診療新進展[J]. 中國癌癥雜志 2022年32卷1期, 1-12頁, ISTIC PKU CSCD CA, 2022.

2.黃惠穎, 曹寶山. 可切除胰腺癌的圍手術期治療與全程管理[J]. 中國腫瘤臨床, 2021, 48(2): 85-92.

3.中國臨床腫瘤學會指南工作委員會，胰腺癌診療指南2020.人民衛生出版社.

4.Thomas Jens Ettrich, Waldemar Uhl, Marko Kornmann, et al.Perioperative or adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine for resectable pancreatic cancer: Updated final results of the randomized phase II AIO-NEONAX trial.2022 ASCO. abstr 4133.

5.Noah Rozich, Maharaj Singh, Isaac Kriley, et al.Neoadjuvant chemotherapy is associated with improved outcomes in patients with stage 1A and 1B pancreatic cancer undergoing surgery: An NCDB study.2022 ASCO. abstr 4157.

6.Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial.2022 ASCO. abstr LBA4011.

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郝純毅教授：NOTABLE研究驚艷亮相，中國學者主導臨床研究獲得全球矚目和認可

郝教授介紹，今年ASCO大會胰腺癌新輔助治療領域中，NEONAX試驗和NCDB研究值得大家關注。其中，NEONAX試驗–吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇在可切除胰腺癌的圍手術期或輔助治療中的作用。

該研究在德國臨床中心納入127例可切除胰腺癌患者，入組患者被隨機分為圍手術期（2個術前周期和4個術后周期，A組）或輔助治療（6個周期，B組），分別接受吉西他濱/白蛋白紫杉醇治療。

研究結果顯示，吉西他濱/白蛋白紫杉醇在意向治療（ITT）人群的圍手術期治療中表現出良好的耐受性，中位OS達25.2個月⁴。另外，郝教授還分享了一項 NCDB 研究–新輔助化療可改善ⅠA或ⅠB期接受手術患者的預后。

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郝教授介紹，今年ASCO大會胰腺癌新輔助治療領域中，NEONAX試驗和NCDB研究值得大家關注。其中，NEONAX試驗–吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇在可切除胰腺癌的圍手術期或輔助治療中的作用。

該研究在德國臨床中心納入127例可切除胰腺癌患者，入組患者被隨機分為圍手術期（2個術前周期和4個術后周期，A組）或輔助治療（6個周期，B組），分別接受吉西他濱/白蛋白紫杉醇治療。

研究結果顯示，吉西他濱/白蛋白紫杉醇在意向治療（ITT）人群的圍手術期治療中表現出良好的耐受性，中位OS達25.2個月4。另外，郝教授還分享了一項 NCDB 研究–新輔助化療可改善ⅠA或ⅠB期接受手術患者的預后。

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