肺癌不同靶點代表著什么？哪種靶點藥最多？哪種靶點最好治？

肺癌可能是我們靶向治療運用最廣泛的癌種之一。目前光是在國內上市的就有二十余種，這其中有動輒大幾萬一個月的進口藥，也有醫保報銷完每月只要一二百塊錢的平價藥。那患者該如何選擇呢？

——靶向藥的療效，顯然不是由價格來決定的。那是由什么決定的呢？今天我們就來聊聊，肺癌最常見的靶點，以及各靶點最常見的適用藥。

· 靶點是什么？

想要了解靶向治療，我們首先要了解“靶點”是什么。諸如我們瞄著靶子射箭，總要找一個靶心，才能精準的“一擊必中”。

目前靶向藥的這個“靶點”顯然不可能是所有的癌細胞——畢竟這個點太大了，我們還沒有一藥包治百病的技術。但是我們可以將每個人所患的“癌”一個個細分，分出不同的“靶點”，研發出對應的靶向藥來對癥用藥，逐個擊破。而腫瘤細胞和正常細胞之間存在的一個個小差異就是一個個‘靶點’。

就像是沒穿校服的學生需要校長去抓；攜帶管制刀具的小混混需要警察去抓；用地溝油的小販需要工商部門去抓。不可能校長去抓小攤販，工商局去抓學生一樣，每一個帶有特點的癌細胞，都應該有個對應的靶向藥去對癥治療，而不是碰運氣的瞎用。因此，我們只有通過基因檢測，了解自己的“靶點”，才能了解自己的用藥、治療甚至是后續的復發、轉移概率。

今天我們就先來講講肺癌最最常見的哪些靶點以及這些靶點的特點，以及用藥選擇吧。

·目前我們已知的肺癌靶點有哪些？

我們的肺癌由兩種主要的組織學亞型組成：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。

隨著醫學的發展，非小細胞肺癌可以在分子水平分出AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等諸多靶點。這其中，從不吸煙的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突變的腺癌發生率最高。靶向藥物也是最多的，而肺鱗癌（SCC）的藥物較少。而小細胞肺癌目前普遍不適宜于靶向治療。

由于篇幅有限，今天我們就來了解想目前肺癌最最常見，占比約80%的那5個常見靶點吧。

常見靶點一、EGFR突變

EGFR突變是什么？

表皮生長因子受體（EGFR）是存在于細胞表面的一種蛋白質。通常情況下，EGFR有助于細胞生長和分裂。但部分非小細胞肺癌患者的EGFR過多，從而導致細胞生長速度異常，產生了腫瘤。

EGFR突變的主要“受害者”：

目前，約有 30-50% 的亞洲肺癌人群中有 EGFR 基因突變。特別是無吸煙史者，如果罹患肺癌，有50-60%都能檢測出這種突變。

而它最常見的突變位點是外顯子19和21，占90%，稱為經典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。

EGFR突變的主要特點：

①受眾廣泛，

EGFR突變是肺癌最最常見的突變，由于EGFR突變的市場巨大，所以它也是靶向藥選擇最多的靶點之一。

②不會與其他基因突變重疊

EGFR突變并不會跟非小細胞肺癌中發現的其他癌基因的突變（如KRAS突變，ALK重排等）重疊；很多患者查出EGFR突變，那就不可能再查出其他基因突變了。

EGFR突變該如何有針對性的治療？

目前我們針對EGFR靶點的主要方式是通過“抑制劑”阻斷EGFR發出的，指揮細胞生長的信號。

針對EGFR基因突變的靶向藥主要包括：

• 易瑞沙（吉非替尼）；
• 特羅凱（厄洛替尼）；
• 凱美納（埃克替尼）；
• 吉泰瑞（阿法替尼）；
• 多澤潤（達可替尼）；
• 泰瑞沙（奧希替尼）；
• 阿美樂 (阿美替尼);

藥物常見副作用包括：

• 皮膚問題；
• 腹瀉；
• 口腔潰瘍；
• 食欲不振。
• 皮膚問題包括面部和胸部的痤瘡樣皮疹，在某些情況下，此類問題可導致皮膚感染。

常見靶點二、EML4-ALK 突變

EML4-ALK 突變是什么？

EML4 和 ALK 是兩個分別位于人類 2 號染色體的 p21 和 p23 上的基因，其中ALK基因具有調節細胞生長的功能。這兩個基因片段的倒位融合帶來的新的融合蛋白 EML4-ALK能通過一系列途徑最終導致腫瘤的發生。

EML4-ALK基因突變的主要“受害者”：

中國人群的ALK基因突變占比約為5.1%， 它更容易出現在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。

而且病理類型是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細胞癌的人群更容易攜帶ALK基因突變。

ALK基因突變的主要特點：

① 容易與其他基因突變重疊

ALK基因突變常常與其他基因突變重疊——約 有33%的， 非 EGFR 和 KRAS 突變的 NSCLC 患者會出現 EML4-ALK 突變；

②有很強的排他性

即當EML4-ALK 發生突變時，其他驅動基因往往不會發生變異。

③對于靶向治療很敏感

在諸多靶點中，ALK陽性的患者往往是幸運的。因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用也較小。進行靶向治療經常過不了多久就把腫瘤給“吃沒了”。因此，ALK突變也被我們稱為“鉆石突變”。雖然僅有5%，但是好治療，可用的靶向藥也很多。對于患者，這也是不幸中的萬幸。

ALK陽性的患者該如何治療?

如果癌癥組織中含有特定的ALK基因重排突變或ALK蛋白的改變，那么受影響的人就有可能從ALK激酶抑制劑藥物治療中獲益。

針對靶向異常的ALK蛋白的主要靶向藥物包括：

• 賽可瑞（克唑替尼）；
• 贊可達（塞瑞替尼）；
• 安圣莎（阿來替尼）；
• Alunbrig (Brigatinib)；
• Lorbrena (Lorlatinib)。

藥物常見副作用包括：

• 惡心和嘔吐；
• 腹瀉；
• 便秘；
• 疲勞；
• 視力變化。

常見靶點三、KRAS突變

KRAS突變是什么？

KRAS基因在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調控作用，對細胞的生長存活和分化等功能具有重要的影響。KRAS基因突變的意思就是：KRAS基因不正常了，出現了基因永久活化，不能正常生產RAS蛋白，使細胞增殖失控，導致出現癌變。

KRAS突變的主要“受害者”：

KRAS突變在亞洲NSCLC中發生率為10%—15%，多見于肺腺癌與肺鱗癌患者中。

針對KRAS突變的靶向藥物主要包括：

·曲美替尼

·司美替尼

藥物常見副作用包括：

·皮疹

·腹瀉

·淋巴水腫

常見靶點四、ROS1融合

ROS1融合是什么？

簡單點說，所謂基因融合就是指一個基因在某一點上異常斷裂，與另一個基因接在一起，讓兩個原本相距遙遠的基因組成一個新的雜交基因。由于這些基因在染色體的排列順序上發生變化，所以功能上也會發生異常。諸如ROS1 染色體的易位可以激活 ROS1 激酶活性最終導致細胞活動的異常，甚至致癌。

ROS1融合的主要“受害者”：

ROS1突變約占非小細胞肺癌總數的1- 3%。

出現ROS1突變的，多為年輕的、非吸煙的肺癌患者。而這其中更以肺腺癌患者居多。

ROS1融合的特點：

①常與其他基因突變重疊。

ROS1基因重排常見于于ALK、KRAS和EGFR無突變的肺腺癌患者中。

ROS1患者該如何治療？

由于ROS1基因重排與ALK基因重排相似，而且部分藥物既可以對存在ALK基因改變的細胞發揮作用，也可以對存在ROS1基因改變的細胞發揮作用。因此這兩種突變常常可以同時用一種藥治療。除此之外，靶向藥物通常可以使存在ROS1基因改變的晚期肺癌患者的腫瘤體積縮小。克唑替尼或色瑞替尼可代替化療用作一線方案，而當克唑替尼或色瑞替尼耐藥時，可使用勞拉替尼。恩曲替尼可用于治療存在ROS1基因改變的轉移性NSCLC患者。

針對靶向異常的ROS1蛋白的靶向藥物主要包括：

• 賽可瑞（克唑替尼）；
• 贊可達（塞瑞替尼）；
• Lorbrena (Lorlatinib，勞拉替尼)；
• Rozlytrek (Entrectinib，恩曲替尼)。
  

藥物常見副作用包括：

• 頭暈；
• 腹瀉；
• 便秘；
• 疲勞；
• 視力改變

常見靶點五、BRAF基因突變

BRAF基因突變是什么？

BRAF基因是人類很重要的原癌基因，位于7號染色體，含有15個外顯子，主要作用是調控細胞生長、發育和凋亡等作用。如果BRAF基因第15位外顯子上的堿基第1799位T被A取代，密碼子編碼的氨基酸也將改變，導致BRAF中的第600位的纈氨酸（V）被谷氨酸（E）替代（V600E)，激活BRAF激酶，失去調控細胞作用，細胞失去控制，無限制增殖，形成腫瘤。

BRAF基因突變的主要“受害者”：

BRAF基因突變在肺癌中發發生概率大約在1%-5%之間，

這種突變多見于肺腺癌，而且在吸煙的肺腺癌患者中較為常見，這與EGFR和ALK基因突變有所不同。

BRAF基因突變有什么特點？

①侵襲性強，預后較差

BRAF突變會持續激活下游MEK-ERK信號通路，對腫瘤的生長增殖和侵襲轉移起重要作用，所以，BRAF突變代表了腫瘤侵襲性強，預后差。

②可用藥物較少

目前BRAF突變的晚期肺癌患者化療及免疫治療效果均不理想，中位總生存期在13.6~13.8個月左右。對于BRAF基因突變，可用藥物較少，治療也比較棘手，

針對BRAF突變的靶向藥物主要包括：

• 泰菲樂（達拉非尼），是一種BRAF抑制劑，可直接攻擊BRAF蛋白。
• 邁吉寧（曲美替尼），是一種MEK抑制劑，可攻擊相關的MEK蛋白。

對于存在某種類型的BRAF基因改變的轉移性NSCLC患者，幾種藥物可一起使用。

藥物常見副作用包括：

·皮膚增厚

·皮疹、瘙癢

·對陽光敏感

·頭痛

·關節疼痛

·脫發

·惡心

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