癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網為提高我國甲狀腺癌的臨床診療水平，改善患者臨床獲益，中國抗癌協會（CACA）秉持了“整合醫學”的理念，整合醫學（holistic integrative medicine，HIM），是指從人的整體出發，將醫學各領域最先進的理論知識和臨床各專科最有效的實踐經驗分別加以有機整合，并根據社會、環境、心理的現實進行修正、調整，使之成為更加符合、更加適合人體健康和疾病診療的新的醫學體系。
此外，指南聚焦中國人群的流行病學特征、診療防控特點與國內外前沿研究結果，兼顧醫療可及性及中國疾病特點，編撰了極具中國特點與國際視野的《中國腫瘤整合診治指南（CACA）》，建立更加適合中國人群的腫瘤指南規范體系。
《CACA甲狀腺癌指南》（以下簡稱《CACA指南》）秉承指南宗旨，整合了甲狀腺癌的診斷與篩查、外科治療、核醫學治療、內分泌治療、系統治療與康復等多種治療手段，并首次涵蓋了甲狀腺乳頭狀癌、髓樣癌、未分化癌等多種不同病理類型的內容。醫脈通特邀中國醫學科學院北京協和醫院核醫學科林巖松教授，解讀甲狀腺癌系統治療篇章。林巖松 教授
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北京協和醫院主任醫師、教授、博士生導師
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CSCO核醫學專業委員會主任委員
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中國醫師協會科學普及分會甲狀腺科普專委會主任委員
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醫促會甲狀腺疾病專委會副主任委員
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吳階平基金會核醫學分會副主任委員
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北京核醫學分會治療學組組長
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中華醫學會核醫學分會治療學組副組長
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第一作者或通訊作者撰寫相關領域文章100余篇，其中SCI文章36篇
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2016年作為第一完成人獲得中華醫學科技獎
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2018年作為第一完成人獲得華夏醫學獎
以靶點為導向，驅動甲狀腺癌精準治療
分化型甲狀腺癌：從泛靶點邁入特異性精準治療時代
90%甲狀腺乳頭狀癌（PTC）與甲狀腺濾泡癌（FTC）合稱為分化型甲狀腺癌（DTC），其中PTC最為常見，約占全部甲狀腺癌的90%1。DTC死亡率較低，多數DTC患者經規范化治療后預后良好，但仍有部分患者會發生遠處轉移，并進展為碘難治性DTC（RAIR-DTC）1,3。
由于DTC存在血管內皮生長因子（VEGF）及其受體高表達，以及BRAF V600E突變、RET重排以及RAS點突變等基因改變，海內外學者探索了多激酶抑制劑在該領域中的應用前景與療效獲益1。多項研究顯示，作用于該靶點的多激酶抑制劑可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）4-10。
我國自主研發的靶向藥物阿帕替尼臨床數據提示能夠為患者帶來生存獲益6。因此，CACA指南推薦進展性局部晚期或轉移性RAIR-DTC患者使用侖伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、安羅替尼或索凡替尼8。
表1. RAIR-DTC泛靶點抗血管生成TKIs推薦4-10
隨著研究的深入以及藥物的更新迭代，特異性靶向藥物逐漸登陸DTC治療的舞臺。RET基因變異是包括甲狀腺癌在內的多個瘤種形成發展的重要因素。研究發現，約有10%-20%的PTC患者具有RET基因融合/重排，19.4%的RAIR-DTC患者存在RET融合，與腫瘤的侵襲性、碘難治性、不良生存預后密切相關11-12。
一項名為ARROW的臨床研究納入了21例RET基因融合陽性的RAIR-DTC患者，全部為既往經抗血管生成藥物等系統治療進展的患者，接受普拉替尼治療。結果顯示，普拉替尼的總緩解率（ORR）為85.7%，mPFS為19.4個月13。這提示，普拉替尼治療RET融合的RAIR-DTC患者，即使是經多線治療進展的患者，療效仍非常優異。
目前，普拉替尼已憑借ARROW研究的結果于2022年3月獲得我國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，應用于RET突變型MTC成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性TC成人和12歲及以上兒童患者的治療。
圖1. 普拉替尼治療RET融合甲狀腺癌腫瘤緩解情況
此外，RET抑制劑Selpercatinib在既往經治RET基因融合陽性TC患者中的ORR為79%，mPFS為20.1個月14。除RET抑制劑外，泛瘤種TRK抑制劑亦表現出了良好的療效。在一項納入了55例TRK融合陽性腫瘤患者（甲狀腺癌患者5例）的研究中，TRK抑制劑拉羅替尼的ORR為75%（中心評估），中位緩解持續時間（mDoR）與mPFS尚未達到15。
因此，CACA指南推薦轉移性、迅速進展、有癥狀和/或近期威脅生命的DTC患者進行多基因檢測，以確定可指導治療的基因改變（包括RET和NTRK基因融合）和組織腫瘤突變負荷（tTMB），基于相應基因變異特征使用普拉替尼或Selpercatinib8。
甲狀腺髓樣癌（MTC）：分而治之，給予RET突變患者更精準治療
MTC約占所有甲狀腺癌病例的5%，雖然它較DTC更為少見，但其侵襲性更強，預后較差，可導致13.4%的甲狀腺癌相關死亡16。既往的甲狀腺癌指南多聚焦于DTC，鮮有指南為MTC提供細致、全面的指導性意見。面對這一現狀，《CACA指南》率先制定MTC相關診療指南，以期提高中國MTC診療水平，規范臨床診療。
CACA指南推薦，對于癥狀性或進展性的持續/復發或轉移性MTC患者，應考慮凡德他尼、卡博替尼、安羅替尼等靶向藥物8。
表2. MTC患者多靶點TKIs推薦8,10,17-19
在MTC中，約70%的患者具有RET基因突變14。這提示，RET基因變異在驅動MTC腫瘤的發生發展中起重要作用。因此，特異性靶向RET基因的抑制劑成為了該類患者的重要治療選擇。
普拉替尼注冊研究（ARROW研究）顯示，在既往接受過治療及未經治的MTC患者中（ITT人群），普拉替尼的總緩解率分別為50.7%與71.6%，其中經治人群mPFS為24.9個月13。此外，普拉替尼治療RET突變陽性中國MTC患者具有持續的抗腫瘤活性，表現出與全球患者人群一致的療效及安全性20。
圖2. 普拉替尼治療RET基因突變MTC患者PFS13
另一種RET抑制劑Selpercatinib在既往接受過治療及未經治的MTC患者的ORR分別為69%與73%， 未經治人群mPFS為23.6個月14。基于上述研究，CACA指南推薦普拉替尼與Selpercatinib應用于存在RET變異的癥狀性或進展性持續/復發或轉移性MTC患者8。
甲狀腺未分化癌（ATC）：精準靶向驅動基因，改善ATC治療格局
ATC是由未分化的甲狀腺濾泡細胞構成的高度侵襲性惡性腫瘤1。雖然ATC僅占所有TC的1%左右，但其預后極差，中位生存期不足6個月，1年OS率僅為20%1,21。CACA指南專家組綜合國內外臨床研究進展，率先制定了我國ATC相關診療指南，為臨床診療提供指導性意見。
在ATC中，BRAF V600E是最常見的基因變異特征，發生率達50%-70%1。一項多中心、開放標簽的非隨機2期研究顯示，在BRAF V600E突變的ATC患者中，達拉非尼+曲美替尼的總緩解率為69%，12個月DoR、PFS以及OS率分別為90%、79%以及80%22。CACA指南推薦對無法切除的BRAF V600E突變局部晚期ATC病灶（ⅣA/ⅣB期）行分子靶向新輔助治療（達拉非尼/曲美替尼）8。
RET基因融合與NTRK基因融合罕見于包括ATC在內的實體瘤，且大多與其他腫瘤驅動突變互斥21。當患者未檢測到其他腫瘤驅動突變時，可進行相關融合基因檢測。基于ARROW研究、LIBRETTO-001臨床研究結果，NCCN和CACA指南推薦普拉替尼或Selpercatinib應用于RET基因融合陽性的ATC患者8,23。此外，拉羅替尼及Entrectinib兩款TRK抑制劑獲得CACA指南推薦，用于NTRK基因融合陽性的ATC患者8。
酪氨酸激酶抑制劑（TKI）不良事件管理：密切監測，保障患者治療安全、有效
服用靶向藥物可能會導致高血壓、皮膚/黏膜毒性以及肝毒性等多種不良反應，CACA指南強調，應密切監測患者的不良反應，并對其進行分級管理8。臨床醫師應平衡患者獲益和風險，并綜合考慮患者意愿對不良事件進行管理。
表3. TKI不良反應分級管理
療效瓶頸，掣肘化療在甲狀腺癌臨床應用
由于化療在甲狀腺癌中的療效有限，CACA指南未常規推薦化療應用于DTC及MTC治療。在ATC患者中，CACA指南建議無其他治療選擇的轉移性ATC患者選擇化療作為治療方案8。
潛力初現，免疫治療仍待進一步探索
雖然免疫治療在RAIR-DTC及轉移性MTC患者中顯示出一定的治療效果，但仍需更多研究對其安全性及有效性進行驗證，因此CACA指南未常規推薦免疫治療用于DTC及MTC患者。而對于程序性死亡配體-1（PD-L1）高表達的IV C期ATC患者，CACA指南強調，可在無其他適用靶向藥物時，考慮免疫檢查點抑制劑8。
未來甲狀腺癌的系統治療仍有很多方向值得探索，包括術前新輔助治療、逆轉碘難治以及不同治療模式的探索等。目前已有小樣本研究結果初步提示，靶向藥物新輔助治療局晚期甲狀腺癌患者能夠提高手術切除率，靶向藥物聯合碘治療能夠使RAIR-DTC患者恢復攝碘功能，靶向聯合免疫以及單靶點藥物聯合抗血管生成藥物等也是未來的探索方向，期待更多藥物和更多治療模式的探索能夠為甲狀腺癌患者帶來更多曙光。
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