癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網李鍇文 副教授
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中山大學孫逸仙紀念醫院泌尿外科 副主任醫師 碩士生導師
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中國醫師學會泌尿外科學分會修復和重建學組委員
病史
男性，70+歲。
主訴：因“體檢B超發現膀胱腫瘤2月余”入院。
輔助檢查
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入院mpMRI提示：膀胱左側壁不規則增厚，厚約15mm，T1WI呈等信號，T2WI呈稍高信號，可見彌散受限，增強掃描明顯強化，病灶累及左側輸尿管下段-膀胱入口，腫塊突破膀胱壁肌層、漿膜層向周圍侵犯，膀胱周圍脂肪間隙模糊，鄰近血管與腫塊邊緣關系密切。VI-RADS 5（高可能性浸潤肌層和膀胱周圍）。
圖1 入院時患者的mpMRI結果
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入院時超聲造影提示：膀胱左側壁病灶由中心向外周輪輻狀填充、呈高增強，增強時間早于周圍膀胱壁，可見病灶基底部的低回聲肌層與病灶同步增強，可見病變強化范圍覆蓋低回聲肌層病灶，消退時間近似于周圍膀胱壁。考慮該患者為MIBC。
圖2 入院時患者的超聲造影結果
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入院時，骨掃描提示：全身骨骼代謝影像未見明顯異常。
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遂行診斷性經尿道電切術（TUR）病理提示：膀胱左側壁腫瘤、膀胱左側壁腫瘤基底浸潤性尿路上皮癌，浸潤肌層。免疫組化：GATA-3（+）、CK5/6灶性（+）、P53約70%強弱不等（+）、Ki67約45%（+）。
圖3 患者診斷性TUR病理結果
診斷結果
膀胱高級別尿路上皮癌（cT3bN0M0）
入組后治療經過
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患者符合BGB-A317-2002-IIT研究設計入組條件，擬入組。
BGB-A317-2002-IIT研究是中國泌尿外科醫生設計發起，并使用中國自主研發免疫藥物的一項全國多中心、開放、單臂II期臨床試驗，旨在探索替雷利珠單抗與吉西他濱聯合順鉑（GC）新輔助治療耐受順鉑的膀胱尿路上皮癌患者的有效性和安全性。研究的主要終點為病理完全緩解（pCR）率，次要終點為病理降期率、無事件生存率、總生存率以及安全性，分子生物學研究終點為潛在生物標志物。
圖4 BGB-A317-2002-IIT研究設計
患者入組后每隔三周進行一次給藥，共進行四周期給藥，治療期間對患者進行影像學評估，最后一次新輔助治療完成的6周內擇機進行RC手術，術后進行常規隨訪觀察。
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患者分別進行了第二周期用藥后和第四周期用藥后的mpMRI，觀察到明顯的腫瘤退縮和腎積水緩解。
圖5 新輔助治療前后mpMRI檢查結果
圖6 新輔助治療前后CT檢查結果
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尿脫落細胞學檢查提示：未查見高級別尿路上皮癌細胞。
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尿液DNA甲基化檢查提示：陰性。
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結合上述影像學、實驗室檢測結果，初步評估該患者的治療反應為臨床完全緩解（cCR）。
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結合患者病情與意愿，新輔助治療完成后行RC手術。
術后病理檢測結果
RARC-OIN：膀胱粘膜組織糜爛，未見癌殘留；精囊腺組織及輸精管斷端未見惡性改變。免疫組化：GATA-3（-）；淋巴結未見癌轉移。
圖7 術后病理學檢測結果
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治療后診斷：膀胱尿路上皮癌（ypT0N0M0）。
該患者因“體檢B超發現膀胱腫瘤2月余”入院，我院初步診斷結果為膀胱高級別尿路上皮癌（cT3bN0M0）。經臨床評估與知情同意，患者進入BGB-A317-2002-IIT研究，先予以替雷利珠單抗+GC的新輔助免疫聯合化療，治療2個周期后觀察到病灶退縮，治療4個周期后，該患者病灶基本消失，尿脫落細胞學陰性，未出現新發病灶，初步評估該患者的治療反應為cCR。根治性術后病理檢查診斷為膀胱尿路上皮癌（ypT0N0M0）。在治療期間，新輔助免疫聯合化療方案整體的耐受性和安全性良好。
MIBC約占膀胱癌每年新診斷病例的20%1,2，推薦治療方案是RC+雙側盆腔淋巴結清掃術，對符合接受順鉑治療條件的患者，在實施RC之前應先進行新輔助化療。本病例患者采用GC方案聯合替雷利珠單抗免疫治療取得了令人滿意的結果，腫瘤緩解極為顯著，第四周期治療后影像中膀胱壁光整，腎積水消失。
術后病理顯示原病灶及淋巴結中未找到殘留腫瘤細胞，提示pCR。新輔助達到pCR是患者預后良好的指標，文獻中這一人群的長期生存率超過80%。在本中心的臨床研究案例中，我們發現該患者在新輔助治療時影像學觀察到的腫瘤縮小和病理降期顯示出了極高的一致性。聯合免疫藥物后，新輔助治療后患者的pCR率獲得了更好的提高。
林天歆 教授
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中山大學孫逸仙紀念醫院副院長 泌尿外科教授
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中山大學醫院管理處處長
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中華醫學會泌尿外科學分會常委/秘書長
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中國醫師協會泌尿外科醫師分會副會長
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廣東省醫學會泌尿外科學分會主任委員
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2018年國家杰出青年基金獲得者
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2019年中組部 “萬人計劃”科技創新領軍人才
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2019年合成生物學國家重點研發計劃首席科學家
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2020年國家衛健委突出貢獻中青年專家
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2020年吳階平泌尿外科醫學獎獲得者
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擅長泌尿系腫瘤微創診治，尤其在膀胱癌、前列腺癌的腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡治療有較高造詣。在表觀遺傳調控膀胱癌、前列腺癌進展、轉移機制等研究領域成果突出。自2005年起承擔各類科研基金28項，其中新型冠狀病毒緊急攻關項目4項，國家杰青基金、國家自然科學基金重點項目、面上項目等8項。先后在Cell, Science, European Urology, Nature Biomedical Engineering, Journal of Clinical Investigation等高水平雜志發表論文近百篇。
替雷利珠單抗是我國自主研制的創新型PD-1單克隆抗體，在晚期膀胱癌中取得了良好療效，并于2020年4月獲批國內適應癥。臨床上，晚期患者往往預后較差，早期的MIBC患者國內常用的新輔助治療方案是以順鉑為基礎的GC方案。
為了解決能否通過聯合治療提升現有GC方案在新輔助的有效率的科學問題，本中心在黃健教授的領導下于2019年設計發起的一項國內多中心膀胱癌新輔助研究（BGB-A317-2002-IIT研究）。
在今年本研究入選ASCO壁報，研究結果顯示，替雷利珠單抗聯合GC新輔助治療的pCR率達54.5%（90%CI, 35.3-72.9），病理降期率達77.3%（95% CI, 54.6-92.2)3。并且值得關注的是，無論與同類研究的療效數據對比來看，還是與國際標準ddMVAC方案，該試驗的pCR與病理降期率均有50%左右數值上的提升。
圖8 BGB-A317-2002-IIT與同類研究的療效分析（非頭對頭）
從本案例中，我們非常直觀的看到術前替雷利珠單抗聯合GC新輔助治療時的腫瘤患者歷程。另外，從本中心現有的經驗看免疫聯合GC的新輔助方案整體的耐受性和安全性良好，并且暫未發現新輔助免疫聯合化療對RC的手術方式和尿流改道選擇的影響。
免疫檢查點抑制劑已被證實可以提高膀胱癌患者的客觀緩解率，延長生存。在臨床實踐中，患者篩選和方案選擇是考慮治療策略的重要方面。結合上述病例可以看出，替雷利珠單抗聯合化療在新輔助期間誘導了深度的縮瘤，患者在術后達到了pCR。我們也期待在將來，看到BGB-A317-2002-IIT研究的主要終點最終數據和長期生存數據的發布，為中國MIBC患者的臨床治療決策提供更多證據！
參考文獻：
1.Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol. 2001;19:666-675.
2.afi FA, Aprikian AG, Chin JL, et al. Contemporary outcomes of 2287 patients with bladder cancer who were treated with radical cystectomy: a Canadian multicentre experience. BJU Int. 2011;108:539-545
3.Interim results from a multicenter clinical study of tislelizumab combined with gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant therapy for patients with cT2-T4aN0M0 MIBC. 2022 ASCO abstract 4580.
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