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肺癌是威脅人類健康和生命最大的惡性腫瘤之一，中國是世界上肺癌患者最多的國家， 2020年全球新增肺癌病例數220萬例，中國新增81.6萬例。肺癌的死亡率位于各類惡性腫瘤之首，2020年全球年新增肺癌致死病例數180萬，中國死亡人數高達71.5萬例1。
作為全球死亡人數最多的癌癥，肺癌是治療手段發展最快的惡性腫瘤之一，肺癌的靶向治療在臨床應用越來越廣泛。EGFR是亞洲肺癌患者中突變發生率最高的癌癥驅動基因，其突變存在約 50% 的東亞和20-25% 的高加索肺腺癌患者中2-4。
近年來，針對肺癌EGFR突變的小分子靶向抑制劑是腫瘤個體化治療的典范，第一代或第二代EGFR-TKIs已經成為EGFR敏感突變肺癌患者的一線首選藥物。隨著第一、二代EGFR-TKIs應用的增多，耐藥問題日益嚴重，擁有自主產權、療效突出、患者可及性好的第三代EGFR-TKI在臨床具有突出藥物經濟學價值。
奧賽康藥業開發的第三代EGFR-TKI Limertinib（ASK120067）基于突出的I/II期臨床研究結果，于2019年獲得了國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）許可，IIb期臨床試驗由中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授和天津腫瘤醫院李凱教授牽頭，全國共計62家研究中心參加。
近日，Limertinib的IIb期臨床試驗結果已在《Journal of Thoracic Oncology》（IF: 15.609）發表?。
Limertinib（ASK120067）是一種新開發的第三代EGFR-TKI，同時靶向EGFR敏感突變位點和EGFR T790M突變位點。本研究旨在評估Limertinib在局部晚期或轉移性EGFR T790M突變非小細胞肺癌 （NSCLC）患者中的療效和安全性。
在中國62家醫院進行的單臂、開放標簽、IIb期研究。招募使用第一代或第二代EGFR-TKI后疾病進展或具有原發性EGFR T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者（腫瘤/血漿證實EGFR T790M 突變）。患者每天兩次口服Limertinib 160mg，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
患者基線人口統計學特征見下表。62.1%的患者為女性，98.3%的患者患為肺腺癌。EGFR突變類型包括外顯子19缺失（61.1%）、L858R（33.2%）和其他（2%）。所有患者EGFR T790M檢測均為陽性，其中210例（69.8%）患者基于組織樣本進行檢測，90例（29.9%）患者基于血漿樣本，1例患者基于胸腔積液細胞學結果。32.9%的患者發現CNS轉移。77.4%患者在參與本研究之前接受了一線治療。
客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）
基于全分析集，獨立審查委員會（IRC）評估的ORR為68.8%（95%CI，63.2%-74.0%），DCR為92.4%（95%CI，88.8%-95.1%）。
中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）
基于全分析集，IRC評估的中位 PFS 為11.0個月（95%CI，9.7-12.4），中位 OS 未達到（95%CI，19.7 個月-NR）。
對中樞神經系統轉移患者的療效
對于99名（32.9%）中樞神經系統（CNS）轉移患者，ORR為64.6%（95%CI，54.4%-74.0%)，中位PFS為9.7個月（95%CI，5.9-11.6），中位DOR為9.6個月（95%CI，8.1-15.2）。對于41名具有可評估CNS病變的患者，CNS-ORR為56.1%（95%CI，39.7%-71.5%），中位CNS-PFS為10.6個月（95%CI，5.6-NE）。
安全性結果
患者的不良事件（AEs）發生情況如下表所示。82例患者因AEs減量，減量后所有級別治療相關不良事件（TRAEs）、≥3級TRAEs和嚴重不良事件發生率均下降，大部分患者從160mg bid調整為80mg bid，調整劑量后患者的耐受性顯著提高，且不因劑量調整而影響抗腫瘤活性。
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Limertinib（ASK120067）在局部晚期或轉移性EGFR T790M突變的NSCLC患者中表現出良好的療效和可控的安全性。ORR為 68.8%，DCR 為 92.4%，中位DOR為11.1個月，中位PFS為11.0個月。
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Limertinib顯示出良好的血腦屏障滲透性和中樞神經系統活性。在99名CNS轉移患者中顯示出令人鼓舞的療效，ORR 為64.6%，中位DOR 為9.6個月，有可評估CNS病變的患者（n=41），CNS-ORR為56.1%，CNS-DCR為100%。
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Limertinib安全性可控。34.6%的患者發生≥3級TRAE，常見的是腹瀉（3.0%）、低鉀血癥（4.3%）、貧血（4.0%）和皮疹（3.3%）。
綜上所述，Limertinib (ASK120067）用于治療既往EGFR-TKI治療后進展的EGFR T790M 突變局部晚期或轉移性NSCLC患者具有較好的療效和安全性，可為第一代或第二代EGFR-TKI耐藥后產生T790M突變的NSCLC患者提供新的有效治療選擇。
參考文獻
1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers.pdf .
2. Shi Y, Au J S-K, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)[J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2014, 9(2): 154-162.
3. Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study[J]. PloS one, 2015, 10(11): e0143515.
4. D’angelo S P, Pietanza M C, Johnson M L, et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas[J]. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(15): 2066-2070.
5. Shi Y, Li B, Wu L, Pan Y. Efficacy and safety of Limertinib (ASK120067) in patients with locally advanced or metastatic EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer: a multicenter, singlearm, phase 2b study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022.
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