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非小細胞肺癌（NSCLC）的治療實現了從傳統治療到靶向治療的飛躍，晚期表皮生長因子受體突變陽性（EGFRm+）NSCLC治療已呈現“三代同堂”的局面。
雖然治療選擇日益豐富，但EGFRm+患者仍存在巨大的未被滿足的臨床需求，因此，如何進一步改善此類患者的生存獲益，仍是本次2022 WCLC關注的焦點問題。本平臺就以上熱點問題特邀上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授進行分享。
奧希替尼是EGFR敏感突變NSCLC初始治療的標準方案之一，既往FLAURA研究報道奧希替尼單藥用于EGFR敏感突變NSCLC一線治療，客觀緩解率（ORR）達80%，中位緩解持續時間（mDOR）為17.2個月，中位無進展生存時間（mPFS）為18.9個月。本次會上發布多項新的靶向治療方案相關研究，或為初治患者帶來更多臨床獲益。
【Poster P1.16-01】抑制EGFR/MET通路，Amivantamab+Lazertinib 聯合方案用于EGFR突變初治患者數據可喜1
CHRYSALIS研究是一項探索EGFR/c-MET雙靶點特異性抗體Amivantamab單藥或聯合三代EGFR TKI Lazertinib治療NSCLC療效及安全性的Ⅰ期&ⅠB期研究。E隊列入組EGFR敏感突變初治及經治患者，以評估Amivantamab+Lazertinib聯合方案的療效。2022 WCLC報道這一隊列初治人群更新的研究結果。
研究方法
此次分析納入CHRYSALIS研究E隊列中攜帶EGFR exon19del和L858R突變的初治NSCLC患者，接受Amivantamab+Lazertinib聯合方案治療。研究者采用RECIST v1.1標準進行療效評價。
研究結果
入組的20例患者均為亞裔，EGFR ex19del和L858R突變患者分別為11例和9例。截至2021年11月，患者的中位隨訪時間為22.3個月（范圍：4.2-25.3個月），ORR高達100%，mDOR和mPFS均尚未達到。14例（70.0%）患者未出現疾病進展，仍繼續治療中，其中包括9例（9/11，81.8%）EGFR ex19del突變和5例（5/9，55.6%）L858R突變患者。17例患者（占85%）緩解時長超過19個月，18例（占90%）患者的藥物暴露時長超過21個月。
隨著隨訪時間的延長，截止2022年6月，患者中位隨訪時間為28個月，mDOR 及mPFS仍未達到，預示著Amivantamab聯合Lazertinib用于EGFR敏感突變NSCLC一線治療，mDOR和mPFS將超過28個月！
Amivantamab+Lazertinib方案的安全性與既往報道一致，未觀察到新的安全性事件。5例（25%）患者出現≥3度治療相關不良事件（TRAE）。7例患者因為TRAEs導致患者需要進行劑量調整，主要的原因為皮疹（n=4）。
研究結論
在中位隨訪28個月后，接受Amivantamab+Lazertinib方案治療的初治患者，mDOR和mPFS均尚未達到，提示mDOR和mPFS有可能超過28個月。目前，研究者正在開展大型三期研究MARIPOSA，在EGFR敏感突變NSCLC患者中對比Amivantamab+Lazertinib方案和奧希替尼一線治療的療效和安全性，值得期待。
【EP08.02-025】三代TKI Lazertinib 在EGFR突變患者一線治療的探索2
Lazertinib是一個口服，高選擇性作用于EGFR敏感突變和T790M突變，可以穿透血腦屏障的三代EGFR TKI。在一項單臂I/II期研究中，研究C部分在EGFR突變的晚期NSCLC患者評估了Lazertinib用于一線治療的療效和安全性。
研究結果
截至2021年1月，43例NSCLC患者中位隨訪時間為28.8個月，目前還有17例仍在繼續治療。獨立評估委員會評估的ORR為70%（95% CI：56.0-83.5），其中6例患者取得完全緩解（CR），24例患者取得部分緩解（PR）。疾病控制率（DCR）為86.0%（95% CI：75.7-96.4）。mDOR和mPFS分別為23.5個月（95% CI：12.5-NR）和24.6個月（95% CI：12.2-30.2）。
43例患者中經中心實驗室確認的EGFR敏感突變陽性為35例，這些患者中，獨立評審委員會評估的ORR為77.1%（95% CI：63.2-91.1），其中6例患者取得CR，21例患者取得PR。DCR為94.3%（95% CI：86.6-100.0）。mDOR和mPFS分別為23.5個月（95% CI：11.0-NR）和 24.9個月（95% CI：13.6-NR)。
安全性分析顯示，最常見的TRAEs包括皮疹（任意級別AE發生率為53.5%）、腹瀉（46.5%；≥3級AE發生率為7%）和瘙癢（46.5%）。
研究結論
在這項I/II期研究中，EGFR突變患者接受Lazertinib 240 mg/天一線治療可以取得超過2年的PFS，顯示出非常優異的抗腫瘤療效，且患者的安全性良好。目前，lazertinib用于一線治療的III期隨機多中心研究LASER 301也正在進行中。
EGFR作為晚期NSCLC極為重要的治療靶點，一直是臨床研究關注的焦點。探尋更為高效、安全的新型治療方案，包括嘗試聯合治療或開發新一代TKI，是我們追求的方向。
上述兩項研究分別在EGFR突變患者一線治療上探索了有前景的新型聯合方案或新一款三代EGFR TKI，有望進一步突破現有治療策略，進一步優化EGFR突變患者的治療療效。
尤其值得一提的是，這項小樣本I/II研究顯示Lazertinib單藥一線治療，可以取得超過2年的PFS，mDOR 23.5個月，也接近2年。
安全性方面，lazertinib一線治療三級以上的腹瀉發生率僅為7%，無三級以上的皮疹和瘙癢、無治療相關的心臟不良反應的報道，另一項Amivantamab+Lazertinib聯合方案的研究也正在進行中，該方案在胞外和胞內對EGFR通路進行阻斷的同時，還阻斷了MET通路。進而達到三點阻斷，延長耐藥突變的發生時間。
而這樣的三點阻斷機制也在臨床研究中得到了印證，目前隨訪28個月后，mPFS目前尚未達到，未來研究的結果非常值得我們期待。總體而言，我們期望越來越多新型優效治療方法的問世，為EGFR突變患者帶來更持久的生存獲益。
奧希替尼治療進展后的晚期NSCLC，目前的標準治療方案為鉑類為基礎化療。本次大會發布的一項真實世界研究數據顯示3，167例EGFR敏感突變患者一線接受奧希替尼治療，進展后44%患者接受含鉑化療，20%的患者接受了奧希替尼聯合其他方案繼續治療，整體后線治療的mPFS僅為3.4個月。再次表明EGFR突變患者奧希替尼治療耐藥的后線治療在臨床上存在著很大的未被滿足的需求。
【Oral MA07.04】靶向EGFR和c-MET通路的Amivantamab+Lazertinib組合方案聯合化療有效克服奧希替尼耐藥，安全性可控?
從CHRYSALIS cohort E數據結果來看，Amivantamab聯合Lazertinib方案有望為奧希替尼耐藥后的患者帶來更多臨床獲益。且有研究表明，化療介導腫瘤細胞凋亡，釋放抗原招募更多攜帶Fc的免疫細胞，可增強Amivantamab的免疫細胞介導毒性，因此化療與Amivantamab在機制上具有協同作用。研究者假設，在EGFR TKI耐藥后的患者，采用Amivantamab+Lazertinib+含鉑化療的聯合方案，有望進一步提高患者的療效。本次就四藥聯合的安全性進行初步分析。
研究設計
CHRYSALIS-2研究中的LACP隊列（治療方案為：lazertinib，amivantamab聯合卡鉑和培美曲塞）入組了經治EGFR突變NSCLC（最多3線治療），且最后一線治療方案為EGFR TKI的患者。接受研究藥物治療后至少接受過一次療效評估的患者納入療效分析人群。
研究結果
入組患者的中位治療線數為2線（范圍：1-3），包括奧希替尼（n=14），吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。截至目前，中位隨訪時間為7.1個月(2.4–10.4)。療效評估結果顯示，ORR為50% (95% CI, 27–73)，CBR為80% (95% CI, 56–94)。
基線有腦轉移的患者（n=10），ORR 為 50% (95% CI, 19–81)，CBR為80% (95% CI, 44–98)。75%的患者仍在接受治療，緩解的中位持續時間、無進展生存期和總生存期目前無法估計。14例奧希替尼治療后進展患者，5例評估為PR，6例評估為SD，2例評估為PD，1例未參與評估。
多數AE反應為1-2級。與EGFR和MET抑制相關的AEs與既往報道的amivantamab + lazertinib聯合方案的AE數據一致，中性粒細胞減少與既往報道的含鉑化療的AE數據一致，沒有發現新的安全信號。治療期間最常見的AE包括輸液相關反應（73.3%），中性粒細胞減少（66.7%），皮疹（46.7%），血小板減低（40.0%），疲勞（33.3%）和惡心（33.3%）。所有的輸液相關反應（IRRs）均為1-2級，未發生因IRR的治療中斷。5例停藥的患者，2例因為化療相關嚴重不良事件，3例因為疾病進展。
研究結論
Amivantamab和lazertinib聯合化療方案用于EGFR TKI耐藥患者，顯示出非常高的有效率。安全性方面，聯合方案的毒副作用與各藥物單獨使用時相似，未觀察到新的安全性事件和累加毒性。目前探索Amivantamab+Lazertinib+含鉑化療聯合方案在奧希替尼耐藥后線治療的大型三期研究MARIPOSA-2正在進行中。
現階段，奧希替尼治療耐藥的患者，含鉑化療成為臨床上主流的治療模式。對奧希替尼耐藥患者的基因學研究發現，MET 擴增是介導奧希替尼耐藥的重要通路，通過同時靶向EGFR和MET通路抑制，有望克服奧希替尼耐藥。
在CHRYSALIS-2研究中，隊列A探索了Amivantamab聯合Lazertinib，即大分子單抗聯合TKI克服奧希替尼耐藥的模式，既往發布的研究數據顯示有較好的緩解率和持久的療效優勢。
本次大會報道的LACP隊列，則在Amivantamab聯合Lazertinib這一治療模式的基礎上，再聯合含鉑化療，期望可以給耐藥的患者提供更為優效的治療策略。值得一提的是，這一聯合方案在奧希替尼耐藥的患者中取得了非常高的有效率，ORR達50%。目前這一有效率是在奧西替尼進展后未選擇人群中最高的。
雖然是四藥聯合方案，但是并未觀察到新的安全性事件。我們相信，不同組合方案的探索，可以為奧希替尼耐藥患者提供更多的治療選擇，我們可以結合患者耐藥后的體力狀態、耐藥基因突變模式等為其選擇最為合適的治療策略。
【Poster EP 08.02-137】阿美替尼用于奧希替尼治療不能耐受的EGFR突變NSCLC?
三代EGFR TKI阿美替尼的II期和III期研究數據顯示，其用于EGFR敏感突變的晚期NSCLC可以取得較好的療效和安全性。此外，對比相關研究數據發現，阿美替尼和奧希替尼的不良反應有所不同，表現在間質性肺炎、心臟毒性和血液系統毒性的發生率在數值上更低。本研究旨在奧希替尼治療后不能耐受毒性的患者中評估阿美替尼的療效和安全性。因此，研究以換藥成功率作為主要研究終點。
研究設計
這是一項前瞻性、多中心、單臂臨床研究，入組40例EGFR突變的晚期NSCLC，這些患者接受奧希替尼治療后出現≥2級血液學毒性或≥3級其他不良事件。
患者在既往毒性減低至≤1級后開始治療，治療模式為阿美替尼110 mg/天，直至出現疾病進展后停藥，或出現≥2 級血液學毒性或≥ 3級其他不良事件時停藥。所有的AEs均采用不良事件評估的通用術語標準 第4版（CTCAE）評估， 主要終點為3個月的換藥成功率，定義為換用阿美替尼治療后3個月內未出現≥2度血液學毒性或≥3 度其他毒性患者的比例。
次要終點包括PFS，ORR，OS，DOR，DCR和腫瘤緩解深度（DepOR）。目前，這項研究仍在進行中。
隨著越來越多EGFR TKI的問世，我們在關注藥物療效的同時，安全性也成為臨床關注的重點。阿美替尼作為三代EGFR TKI，在多項臨床研究中顯示出其優秀的療效，尤其是在阿美替尼頭對頭比較吉非替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的AENEAS研究中，阿美替尼組的mPFS達到19.3個月，這是非常好的療效。
此外，阿美替尼總體耐受性良好，未發現新的安全性信號，阿美替尼相關的皮疹和腹瀉發生率較低，≥3級以上皮疹和腹瀉發生率分別僅為0%和1.4%。基于此，我們設計了這項以藥物安全轉換率為主要終點的研究，期待為無法耐受奧希替尼治療的患者，探索出更為安全、耐受性更高的TKI治療策略，讓這些患者也能從靶向治療中獲益。
參考文獻
1. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naive EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 WCLC, P1.16-01.
2. Lazertinib as a Frontline Treatment in Patients with EGFR Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results from the Phase I/II Trial. 2022 WCLC, EP08.02-025.
3. Treatment Patterns and Outcomes Among Patients With EGFR-mutant Advanced NSCLC in the Frontline and Post-Osimertinib Settings. 2022 WCLC, EP08.02-173.
4. Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC. 2022 WCLC, MA07.04.
5. Prospective Study of Aumolertinib in NSCLC Patients with EGFR Sensitive Mutations Who Are Intolerant to Osimertinib Treatment. 2022 WCLC, EP08.02-137.
CRC code：MED-ONC-CN-3135
Approved Date 2022-08-08
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