ALK陽性NSCLC患者的后續治療探索及耐藥機制研究

 

2022年國際肺癌研究協會（IASLC）世界肺癌大會（WCLC）于2022年8月6日至9日以線下+線上的形式舉辦。WCLC是肺癌領域的年度盛典，每年都會有多項重磅研究結果公布并進而影響臨床實踐的更新。

在非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療領域，間變性淋巴瘤激酶（ALK）是重要的靶點之一，ALK突變也被譽為“鉆石突變”。本次大會中，兩項研究針對ALK陽性NSCLC患者的后續治療及耐藥機制進行了探索，醫脈通編輯整理如下。

阿來替尼治療進展后，布格替尼的綜合療效和安全性分析1

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研究背景

阿來替尼是ALK陽性NSCLC患者的標準治療選擇。然而，部分患者會在阿來替尼用藥后發生疾病進展，雖然此類患者可能從后續的ALK抑制劑治療中獲益，但鮮有研究對阿來替尼治療進展后NSCLC患者應用ALK抑制劑的情況進行評估。兩項II期試驗ALTA-2和J-ALTA，對ALK陽性NSCLC患者疾病進展后應用布格替尼的綜合療效和安全性進行了評估，研究者在此分析了這兩項試驗的研究結果。

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研究方法

ALTA-2（NCT03535740）和J-ALTA（NCT03410108）是對晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者的開放標簽、單臂、多中心研究。ALTA-2試驗納入阿來替尼或塞瑞替尼治療后疾病進展的NSCLC患者，J-ALTA試驗的主要隊列納入經阿來替尼治療后疾病發生進展的日本NSCLC患者，兩項研究均允許患者存在既往克唑替尼治療史和穩定或無癥狀的腦轉移。

兩項研究中的患者均接受口服布格替尼180 mg，qd的治療，治療持續7天，之后患者接受口服布格替尼90 mg，qd的治療。ALTA-2試驗和J-ALTA試驗主要隊列的主要研究終點均為經盲法獨立審查委員會（BIRC）評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。兩項研究的研究設計如圖1所示。

圖1 研究設計

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研究結果

研究分析共包括133例患者（ALTA-2試驗，n=86；J-ALTA主要隊列，n=47），中位隨訪時間為11.1個月（數據截止日期：ALTA-2試驗，2020年9月30日；J-ALTA試驗，2020年1月22日），34例（25.6%）患者正在接受治療。患者的中位年齡為54歲，49.6%的患者存在基線腦轉移，98.5%的患者在研究開始時存在IV期疾病。

在既往ALK抑制劑的使用情況上，57.9%的患者僅接受阿來替尼治療，42.1%的患者接受克唑替尼和阿來替尼的治療；30.8%的患者曾接受化療，18.0%的患者曾接受所有的3種治療。72.2%的患者在既往阿來替尼的治療中實現完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。其他基線信息如表1所示。

表1 患者基線信息

如表2所示，經布格替尼治療后，患者ORR為30.8%（95%CI，23.1%-39.4%），其中1例CR，40例PR，患者的中位DOR為9.2個月（95%CI，5.5-NE）。對于經BIRC評估的基線腦轉移患者，BICR確認的顱內ORR為13.6%（95%CI，6.4%-24.3%），其中6例CR，3例PR。

表2 患者的治療獲益情況

BIRC評估的中位PFS為5.2個月（95%CI，3.7-7.3），PFS表現情況如圖2所示，中位OS未達到。

圖2 患者的PFS表現

安全性分析顯示，66.2%的患者發生≥3級治療期間的不良事件，最常見的是血清肌酸磷酸激酶升高（11.3%）、高血壓（10.5%）、脂肪酶升高（7.5%）和肺炎（5.3%）。8例（6.0%）患者發生任何級別的間質性肺病/肺炎，其中2例（1.5%）為早發性。12%的患者因不良事件而停藥。

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研究結論

對于ALTA-2和J-ALTA試驗中阿來替尼等ALK抑制劑治療后疾病進展的晚期或轉移性ALK+ NSCLC患者，綜合分析表明布格替尼顯示出臨床獲益。安全性結果與布格替尼已知的分析一致，未觀察到新的安全性信號。

ALK陽性NSCLC的進展模式、耐藥機制及后續治療2

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研究背景

在真實世界中，ALK陽性NSCLC患者的進展模式、耐藥機制和后續治療的數據很有限。

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研究方法

研究者所在的中心回顧性地收集了二代ALK-TKIs治療失敗的患者數據，其中一線阿來替尼治療后疾病發生進展的患者被納入隊列1（n=20），克唑替尼序貫二代ALK-TKIs治療后疾病發生進展的患者納入隊列2（n=52）。

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研究結果

隊列1中出現中樞神經系統（CNS）進展（15% vs. 57.7%，p=0.001）和癥狀性CNS進展的患者比例（5% vs. 32.7%，p=0.016）遠低于一線接受克唑替尼治療的患者。

第二代ALK-TKIs的主要耐藥機制是ALK激酶結構域的耐藥突變（24/43，55.8%），特別是G1202R（15/43，34.9%）。另外，MET擴增、BRAF融合、BRAF V600E突變、KRAS擴增、KRAS突變和鱗癌轉化也可能是出現耐藥的原因。后續的ALK-TKIs在ALK二次突變患者（排除ALK復合突變患者）中的療效優于無ALK二次突變的患者（242d vs. 75d，p=0.05, HR=0.46, 95%CI：0.18-1.2）。

多個ALK-TKIs治療后出現的ALK復合突變是洛拉替尼耐藥的主要機制。部分既往接受ALK-TKI治療后未行二次活檢的患者對隨后的ALK-TKIs治療反應較差，對此類患者多線治療后的活檢結果表明，患者可能在初次ALK-TKI的治療過程中已經產生耐藥。

對于無ALK耐藥性突變的患者，所有人群中的57.2%和已故人群中的51.8%接受了至少一線的化療，且化療獲得了比ALK-TKIs更優的PFS（中位PFS為168d vs. 75d，p=0.035，HR=0.47，95%CI：0.19-1.2）。

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研究結論

與一線克唑替尼治療相比，接受一線阿來替尼治療的患者CNS和癥狀性CNS進展的可能性更小。在第二代ALK-TKIs的時代，應該高度重視二次活檢，二次活檢可能有利于臨床方案的選擇和后續治療效果的評估。患者不應該失去化療的機會，化療仍然是一個重要的治療策略，特別是對靶向治療不敏感的患者。

參考文獻

1. MA13.03 – Integrated Efficacy and Safety of Brigatinib Following Alectinib Treatment in the ALTA-2 and J-ALTA Studies.

2. EP08.02-009 – Progression Pattern, Resistance Mechanism and Subsequent Therapy for ALK Positive NSCLC in the Era of Second—Generation ALK—TKIs.

END