• <xmp id="kkgi4">
    <td id="kkgi4"><kbd id="kkgi4"></kbd></td>
  • <td id="kkgi4"></td>
  • <table id="kkgi4"><noscript id="kkgi4"></noscript></table>
  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    趙長林教授:癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同?常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查一樣嗎?

    趙長林教授

    • 國家三級教授 腫瘤學博士

    • 大連大學附屬新華醫院主任醫師

    • 大連結腸與直腸癌診療基地負責人

    • 大連市社區衛生服務研究會副會長

    • 大連社區腫瘤防治專委會主任委員

    • 中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常務委員

    • 中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常務委員

    • 中華普通外科學文獻(電子版)第三屆編輯委員會編委

    • 中華結直腸疾病電子雜志第二屆編輯委員會特邀審稿專家

    引言

    癌癥對全世界的公共衛生有著重大影響。癌癥篩查和早期診斷是降低社會負擔的重要策略。眾所周知,如果癌癥能早期發現,早診早治,患者可有較高的治愈率和5年生存率,而晚期癌癥隨著疾病進展醫療費用也會隨著急劇地增加。

    中國在2019年發布的《健康中國行動(2019-2030年)》(以下簡稱《健康中國行動》)中定下目標:到2022年和2030年,總體癌癥5年生存率分別不低于43.3%和46.6%。

    在《健康中國行動》中,癌癥防治行動已經占據了重要地位,明確提到需要對發病率高、篩查手段和技術方案比較成熟的重點癌癥,制定篩查與早診早治指南。癌癥篩查是《健康中國行動》的重要步驟,是“中國城市癌癥早診早治項目”的重要環節,也是癌癥二級預防的重要內容。

    癌癥早期幾乎沒有癥狀,一旦癌癥出現明顯癥狀就失去約50%根治性治療的機會。失去根治性治療的機會,就等于失去了治愈的希望。一些倍受晚期或轉移性結直腸癌、肺癌、乳腺癌和宮頸癌折磨的患者,原本可以通過篩查、早期發現,早期診斷等手段進行預防和早診早治。

    目前,學術界公認四種癌癥(結直腸癌、肺癌、乳腺癌和宮頸癌)可以通過篩查實現防控癌癥的目標。

    癌癥早期檢測是全球科學家關注的重點

    醫學技術的進步為人類提供了有力的工具和手段去揭示癌癥發生的分子機制,液體活檢(Liquid biopsy)是通過下一代測序(Next Generation Sequencing,NGS)檢測血液中攜帶的與癌癥相關的生物標志物,或捕獲人體內腫瘤脫落進入血液的腫瘤細胞、DNA或RNA等成分,主要針對腫瘤細胞脫落到體液中的循環腫瘤DNA(circulatingtumor DNA, ctDNA)、血漿游離DNA (circulating cell free DNA,cfDNA)、循環游離RNA(circulating cell- free RNA,cfRNA)、循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)和外泌體(exosome)等成分進行檢測,是腫瘤組織檢測技術的補充。

     
    ctDNA序列中的癌癥特異性突變可以作為一種新型的癌癥生物標志物,有助于從一組健康個體中鑒別癌癥患者。
     
    目前國內外開展液體活檢的檢測對象主要包括以下三種:ctDNA、cfDNA、CTC,多數以ctDNA檢測為主。
     
    癌細胞的凋亡、壞死和分泌均可能釋放ctDNA,可反映癌癥全基因組,其潛在的臨床實用性受到高度的關注。釋放到血漿的小片段ctDNA 可運用數字微滴PCR(digital droplet PCR,ddPCR)、BEAMing技術等高敏感度的檢測方法檢測;大片段ctDNA 可運用如全基因組測序等敏感度相對低的檢測方法檢測。
     
    分析ctDNA相對于正常基因組的位點突變信息可以提供癌癥診斷、療效及耐藥監測、預后評估等信息,具有臨床應用價值。那么,液體活檢和下一代測序在癌癥篩查中價值如何?癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同?

    癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同?

    隨著液體活檢應用場景的不斷拓展,癌癥“早篩”這個名詞進入公眾視野。“早篩”一詞起源于新生兒的疾病早期篩查,主要指的是早期發現胎兒的智力發育以及判斷有無家族遺傳病的檢查。

     
    目前,國內常將癌癥早期檢測稱作癌癥“早篩”。所謂癌癥“早篩”是指用特定的癌癥早期檢測技術,如ctDNA、cfDNA等檢測,在無癥狀的健康人群中早期檢測出癌癥的高危人群,或給可能會患癌癥的高危人群一個預警。
     
    “癌癥早期檢測”在英文中表述為“Earlydetection of cancer”,而“癌癥篩查”的英文為“Cancer screening”,到底癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同呢?

    癌癥早期檢測

    首先介紹一篇題為“Next-generation sequencing in liquid biopsy: cancer screening and early detection(液體活檢和下一代測序: 癌癥篩查和早期檢測)”的綜述,,文中著重介紹了液體活檢和下一代測序在癌癥篩查和早期檢測中的應用,與NGS相關的技術和方法,總結了近年來研究進展和存在的問題,討論了今后研究方向(圖1)。

    圖1 液體活檢和下一代測序: 癌癥篩查和癌癥早期檢測

    在液體活檢領域,NGS已應用于ctDNA的測序,ctDNA在癌癥分類、監測、預后和治療等方面已有廣泛的應用。液體活檢的主要優勢在于便捷性和非侵入性,雖然液體活檢理論上非常好,但目前還存在一些問題:
    1.液體活檢通常不能很好的檢測早期癌癥。以往研究已證明,血漿中ctDNA與腫瘤大小及分期相關。各種類型癌癥的I期患者每5ml血漿中癌癥突變少于10個拷貝,相比之下,晚期癌癥患者血漿中癌癥突變的拷貝數增加了10倍到100倍。

     
    對于II-IV期的非小細胞肺癌或者結直腸癌,血液ctDNA 檢測的陽性率能夠達到80%~90%,甚至達90%以上。這是因為晚期或轉移性癌癥可釋放更多的DNA,所以血液ctDNA 檢測的陽性率較高。
     
    我們知道,在癌細胞侵襲和轉移時都必須穿過基底膜。癌細胞在穿過基底膜之前,先與基底膜粘連,然后癌細胞產生IV型膠原酶等導致基底分解和破壞、呈節段性缺損,利于癌細胞穿過基底膜進入周圍組織和循環系統。在早期癌癥或者癌前病變階段,由于存在完整無損的基底膜,血液中ctDNA含量非常低。
     
    因此,I期非小細胞肺癌或者早期結直腸癌血液ctDNA 檢測陽性率低,這將限制液體活檢和NGS在早期癌癥篩查中的應用。

    2.由于早期癌癥患者血液中的ctDNA含量非常低,無癥狀個體的ctDNA 濃度只有1~10ng/ml,所以對液體活檢早期檢測癌癥的敏感性提出非常高的要求,但低豐度帶來的靈敏性低是液體活檢應用于早期癌癥篩查的最大瓶頸,雖然隨著技術的進步基于基因突變的ctDNA檢測方法的靈敏性也越來越高,但目前尚未達到臨床應用的要求。

     
    雖然許多ctDNA測序方法具有高靈敏性,可以在癌癥早期檢測出極低水平的突變頻率,如BEAMing(結合了數字PCR及流式技術)、ddPCR、靶基因擴增子深度測序(TAM?Seq)可以檢測到0.01%或更低的ctDNA,但如何在健康人群中有效地進行大規模的癌癥早期檢測仍是一個挑戰。

    3.除了敏感性之外,基于ctDNA 的早期檢測的特異性也具有挑戰性。與癌癥相關的驅動突變會隨著年齡的增長而發生,即使在一生中從未患過癌癥的個體中也是如此。

     
    例如,已在超過 10% 的非癌癥對照中檢測到 TP53 基因突變。在良性疾病的痣中檢測到 BRAF 基因突變,在脂溢性角化病中檢測到 FGFR3基因突變。因此,在 cfDNA或 ctDNA早期檢測到癌癥相關突變時,可能并不表明受檢個體已經患有癌癥或將在一生中患上癌癥。

    4.應用ctDNA早期檢測癌癥時,血液中除了癌細胞之外,還有來自正常的細胞和造血細胞的cfDNA,可能導致假陽性。即使采用高靈敏性方法,但與之相應的假陽性率也會隨之增高。需要強調的是,人們擔心癌癥早期檢測帶來的假陽性和過度診斷,是否會造成過度治療。有些受檢者即使癌癥早期檢測呈陽性,但體內生長的腫瘤也可能是良性的。

     
    因此,癌癥早期檢測質量是阻礙液體活檢和NGS大規模用于健康人群的主要原因。本文作者認為,癌癥早期檢測,或稱為”癌癥早篩”,早到這種程度只能作為遺傳學上的風險警示,而并不是臨床所尋求的癌癥篩查。

    5.如何降低成本,保證合理的定價也是液體活檢和NGS能否應用于大規模早期癌癥篩查必須面對的挑戰。液體活檢成本高,采用高敏感性的ctDNA檢測費很昂貴,使得在大規模的健康人群中癌癥早期檢測實際應用變得不現實。

     
    曾有國外知名學者的論文指出: 癌癥生長到1厘米時,在血液里的信號頻度低于1/10萬,即使ctDNA技術上能做到99%的敏感性,去早期檢測發病率在20/10萬至30/10萬左右的癌癥將會大大加重社會負擔。在實踐中提升液體活檢靈敏性與高成本之間的權衡仍然是最大的問題。
     
    另外,如何客觀、全面地評估液體活檢和NGS 帶給健康人群的切實效益?如何平衡癌癥早期檢測的獲益和帶給公眾精神心理的壓力?那么,癌癥早期檢測發展前景如何呢?
    2022年3月18日,英國癌癥研究中心附屬癌癥預防和早期檢測研究中心主任David Crosby作為第一作者,在頂級期刊《Science(科學)》發表了一篇題為“Early detection of cancer(癌癥早期檢測)”的重量級綜述文章(圖2)。

    圖2 Science I Early detection of cancer(癌癥早期檢測):五大挑戰和前程

    為了實現癌癥早期檢測,必須克服五大挑戰:
     
    1.了解早期癌癥的生物學,探索微觀環境,確定生物學變化所引起的早期癌癥結果;
     
    2.確定患癌癥的風險和早期檢測的目標人群;
     
    3.尋找和驗證癌癥檢測生物標志物,到目前為止尚未發現所有癌癥通用的生物標志物,避免早期檢測結果出現假陰性而漏檢,或出現假陽性而誤判為癌癥;
     
    4.開發準確的癌癥早期檢測技術,更好地整合癌癥和微環境因素,建立既能定性又能定位的有效的早期檢測技術平臺;
     
    5.使用NGS對ctDNA進行測序分析,會產生大量數據,要求客觀評估癌癥早期檢測技術,并能驗證其在癌癥真實世界中的早期檢測結果。


    此外,在癌癥早期檢測中,會多次收集檢測數據與測序數據,大量而又復雜的數據對統計分析提出了挑戰。首先,研究人員需要在進行測試之前確定檢測下限,而目前尚缺乏選擇最佳檢測下限的標準。
     
    一些研究發現ctDNA與癌癥DNA高度一致,而有的研究則顯示出不同的結果。在上述五大挑戰中,確定患癌癥的風險至關重要。其次還需要闡明癌前病變和早期癌癥的生物學及其發展軌跡,以確定需要干預的癌前病變和早期癌癥。
     
    最后,必須對特定的癌癥早期檢測的結果進行客觀而適當的評估,以支持臨床干預的實施。臨床所追求的癌癥篩查是篩出的癌癥不僅能定性,還應能溯源及準確定位,并能夠與明確的臨床干預方案相銜接。

    癌癥篩查

    癌癥篩查是指通過有效、簡便、經濟的檢查措施,在無癥狀、表面健康的人群中識別和發現癌癥高風險人群和可疑癌癥患者,或具有進展潛能的癌前病變患者以及早期癌癥患者。

     
    癌癥篩查的用途:
     
    1.及時發現某些癌癥的高風險個體,提前給予相應的干預,預防癌癥的發生,降低人群癌癥的發病率;
     
    2.早期發現那些處于臨床前期的癌前病變或臨床初期的早期癌癥患者,給予早診早治,降低人群癌癥的死亡率;
     
    3.開展流行病學監測,了解癌癥的發病率及其發展趨勢,為公共衛生決策提供科學依據。

    癌癥篩查分為癌癥群體篩查和癌癥機會性篩查的兩種模式:

     
    1.癌癥群體篩查或稱癌癥組織性篩查是指在轄區有組織、有計劃地組織適齡的普通人群進行癌癥高風險人群的初篩,再對初篩出的癌癥高風險人群進行精篩,早期發現、早期診斷癌前病變和早期癌癥患者;
     
    2.癌癥機會性篩查或稱癌癥伺機性篩查是指醫療機構結合門診常規工作提供癌癥篩查服務,也是先初篩找到那些容易患癌的高風險人群,在癌癥高風險人群中精篩癌前病變和早期癌癥患者。

    癌癥篩查與癌癥早期檢測或稱癌癥“早篩”的區別就在于癌癥篩查所篩出的癌癥高風險人群、癌前病變和早期癌癥能夠與明確的預防干預方案和臨床干預方案相銜接。有效的癌癥篩查應符合一些特定的標準,檢測應具備有效的科學證據,并可確定一種重要的疾病,而且通常是利大于弊,篩查出的癌前病變和早期癌癥可防可控。
    總之,癌癥篩查的終極目標是在無癥狀的健康人群中篩查出某種高發癌癥的高風險人群、癌前病變和早期癌癥,并進行科學的預防和早診早治,以達到降低癌癥的發病率和死亡率,提高5年生存率。

     
    液體活檢和NGS要想應用于早期癌癥篩查,還需要有更多更大樣本量的數據公布。因此,目前還不適合用于大規模人群的早期癌癥篩查。

    常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查一樣嗎?

    經常看到有人將常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查、癌癥早期檢測混為一談。癌癥早期檢測與癌癥篩查的區別已在上一節進行了表述,可能會有不同的意見,可以進行深入探討。

     
    在日常生活中也常常聽到“我已經做過常規體檢,還用做癌癥篩查嗎?”,“我每年都做常規體檢為什么還會得癌呢?”等說法。那么常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查一樣嗎?

    何謂常規體檢

    健康體檢是以健康為中心的身體檢查。中華人民共和國衛生部2009年8月5日頒布衛醫政發〔2009〕77號文件《健康體檢管理暫行規定》提出“健康體檢是指通過醫學手段和方法對受檢者進行身體檢查,了解受檢者健康狀況、早期發現疾病線索和健康隱患的診療行為。

    健康體檢可針對在體檢中發現的與疾病和健康隱患相關的重要異常結果進行管理。單位安排工作人員每年一次的健康體檢和社區安排65歲以上老人的免費體檢項目缺乏針對性,只是普通的常規體檢,隸屬于健康體檢范疇和系列,是以整體了解人身體健康情況,檢查受檢者是否患有高血壓、高血脂、糖尿病等慢性疾病的診療行為,雖然體檢有時也能發現與疾病和健康隱患相關的異常結果,或能檢查出全身存在的異常指標,但并不包括與癌癥相關的檢查項目。

     
    因此,普通常規體檢不等于防癌體檢。基于癌癥的復雜性,防癌體檢和癌癥篩查要比常規檢查一般常見疾病更為困難。因此,從科學防癌角度建議做癌癥篩查,或防癌體檢而不要選擇在普通健康體檢醫院做常規體檢。(圖3常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查相同嗎?

    圖3 常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查相同嗎?

    防癌體檢與常規體檢不同

    防癌體檢是體檢者根據需求,到具有豐富經驗的專業癌癥診療團隊和具備癌癥診療設備的專業機構,有針對性的做與癌癥相關的檢查項目,例如,常用的傳統血液腫瘤標志物,乳腺X線檢查和/或乳腺超聲對乳腺癌高風險人群進行篩查,子宮頸抹片檢查對宮頸癌高風險人群進行篩查,免疫定量糞便隱血檢測和結腸鏡對結直腸癌高風險人群進行篩查,低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography, LDCT)對肺癌高風險人群進行篩查等。

    可以說,防癌體檢與癌癥機會性篩查項目有所交叉和重疊,同屬于癌癥二級預防范疇,但與常規體檢完全不同。

    防癌體檢的新技術及其存在的問題

    近年來國內外各大生物公司紛紛將單癌種和泛癌種早期檢測技術引入防癌體檢。那么,單癌種和泛癌種早期檢測的作用如何呢?

    據文獻報道,根據覆蓋癌種的類型泛癌種早期檢測可對數種甚至數十種單癌種和泛癌種的癌癥發生風險進行預測和評估。普遍認為泛癌種早期檢測對技術要求更高,技術難度更大。

     
    這意味著相比于單癌種早期檢測,泛癌種早期檢測所面臨的受檢者情況更為復雜多樣,需要更靈敏的生物標志物、更大規模的腫瘤樣本庫和更強大的數據分析能力。首先,單癌種早期檢測需要解決早期癌癥敏感性低的問題,如果同時檢測多種癌癥時,如何提高癌癥的整體檢出率是對檢測敏感性提出的更大挑戰。
     
    其次,由于同時檢測多種癌癥,各種癌癥信號相互干擾,難免出現假陽性。因此,必須提高檢測的特異性。更為重要的是,泛癌種早期檢測不僅要區分癌和非癌受檢者,還要對癌癥的發生部位進行溯源。
     
    事實上,有一些癌種雖然可以被“早篩”出來,但是由于不能對癌癥的發生部位進行溯源及準確定位,或缺乏早期實際干預的手段和方案使其實際意義令人質疑。

    再者,在使用ctDNA分析癌癥早期檢測結果時,很難找到證據來支持ctDNA與早期癌癥之間的定量關系,也很難找到病理組織學證據。癌癥早期檢測的最重要目標是提高早期癌癥的檢出率,以實現癌癥早期發現和早診早治,從而降低癌癥死亡率。
     
    要實現這個目標要求癌癥早期檢測不僅要明確患者是否患有癌癥(定性),還需要溯源到患癌的器官和部位(定位),從而為后續進行的規范化治療提供依據。僅僅發現體細胞突變而無法提供有關患癌癥的器官和部位的信息,這種癌癥“早篩”結果常常令醫生和受檢者很尷尬,還有可能使受檢者背負癌癥的心理負擔。
     
    另外,泛癌種早期檢測面向所有防癌體檢的健康人群,且需要定期重復性檢測,合理的定價和減輕社會負擔也是值得考慮的問題。

    結語

    采用有效、簡便、經濟的檢查措施,在無癥狀的健康人群中識別和發現具有進展潛能的癌前病變及早期癌癥的癌癥篩查符合中國國情,并且正在發揮著重要的作用。

     
    癌癥早期檢測也正在深入研究和探索。在防癌體檢領域,泛癌種早期檢測欲想彎道超車,在大規模人群中開展多種癌癥早期檢測,或在普通人群防癌體檢中應用還有待于進一步大樣本人群研究證實。

    參考文獻:

     
    [1]健康中國行動推進委員會. 健康中國行動(2019-2030 年)[EB/OL]. (2019-07-15)
    [2021-08-27]. http://www. nhc. gov. cn/guihuaxxs/s3585u/201907 /e9275
    fb95d5b4295be8308415d4cd1b2.shtml.

     
    [2] Chen, M. Zhao, H. Next-generation sequencing in liquid biopsy: cancer screening and early detection [J].Hum Genomics. 2019,13(1):34-38.

     
    [3] Lancet Oncology. Liquid cancer biopsy:The future of cancer detection?[J]. Lancet Oncol,2016,17(2):123.

     
    [4]中國臨床腫瘤學會,中國抗癌協會肺癌專業委員會. 液體活檢:規范與精準同行[J]. 循證醫學, 2016,16(4):193-197.

     
    [5]中華醫學會健康管理學分會.健康體檢重要異常結果管理專家共識(試行版)[J].中華健康管理學雜志,2019,13(2):97-101.

    加硒教授微信:623296388,送食療電子書,任選一本

    分享到:更多 ()

    評論 搶沙發

    • 昵稱 (必填)
    • 郵箱 (必填)
    • 網址
  • <xmp id="kkgi4">
    <td id="kkgi4"><kbd id="kkgi4"></kbd></td>
  • <td id="kkgi4"></td>
  • <table id="kkgi4"><noscript id="kkgi4"></noscript></table>
  • 国产又粗又猛又爽又黄的视频