癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網趙長林教授
-
國家三級教授 腫瘤學博士
-
大連大學附屬新華醫院主任醫師
-
大連結腸與直腸癌診療基地負責人
-
大連市社區衛生服務研究會副會長
-
大連社區腫瘤防治專委會主任委員
-
中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常務委員
-
中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常務委員
-
中華普通外科學文獻（電子版）第三屆編輯委員會編委
-
中華結直腸疾病電子雜志第二屆編輯委員會特邀審稿專家
引言
癌癥對全世界的公共衛生有著重大影響。癌癥篩查和早期診斷是降低社會負擔的重要策略。眾所周知，如果癌癥能早期發現，早診早治，患者可有較高的治愈率和5年生存率，而晚期癌癥隨著疾病進展醫療費用也會隨著急劇地增加。
中國在2019年發布的《健康中國行動（2019-2030年）》（以下簡稱《健康中國行動》）中定下目標：到2022年和2030年，總體癌癥5年生存率分別不低于43.3%和46.6%。
在《健康中國行動》中，癌癥防治行動已經占據了重要地位，明確提到需要對發病率高、篩查手段和技術方案比較成熟的重點癌癥，制定篩查與早診早治指南。癌癥篩查是《健康中國行動》的重要步驟，是“中國城市癌癥早診早治項目”的重要環節，也是癌癥二級預防的重要內容。
癌癥早期幾乎沒有癥狀，一旦癌癥出現明顯癥狀就失去約50%根治性治療的機會。失去根治性治療的機會，就等于失去了治愈的希望。一些倍受晚期或轉移性結直腸癌、肺癌、乳腺癌和宮頸癌折磨的患者，原本可以通過篩查、早期發現，早期診斷等手段進行預防和早診早治。
目前，學術界公認四種癌癥（結直腸癌、肺癌、乳腺癌和宮頸癌）可以通過篩查實現防控癌癥的目標。
癌癥早期檢測是全球科學家關注的重點
ctDNA序列中的癌癥特異性突變可以作為一種新型的癌癥生物標志物，有助于從一組健康個體中鑒別癌癥患者。
目前國內外開展液體活檢的檢測對象主要包括以下三種：ctDNA、cfDNA、CTC，多數以ctDNA檢測為主。
癌細胞的凋亡、壞死和分泌均可能釋放ctDNA，可反映癌癥全基因組，其潛在的臨床實用性受到高度的關注。釋放到血漿的小片段ctDNA 可運用數字微滴PCR（digital droplet PCR，ddPCR）、BEAMing技術等高敏感度的檢測方法檢測；大片段ctDNA 可運用如全基因組測序等敏感度相對低的檢測方法檢測。
分析ctDNA相對于正常基因組的位點突變信息可以提供癌癥診斷、療效及耐藥監測、預后評估等信息，具有臨床應用價值。那么，液體活檢和下一代測序在癌癥篩查中價值如何？癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同？
癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同？
目前，國內常將癌癥早期檢測稱作癌癥“早篩”。所謂癌癥“早篩”是指用特定的癌癥早期檢測技術，如ctDNA、cfDNA等檢測，在無癥狀的健康人群中早期檢測出癌癥的高危人群，或給可能會患癌癥的高危人群一個預警。
“癌癥早期檢測”在英文中表述為“Earlydetection of cancer”，而“癌癥篩查”的英文為“Cancer screening”，到底癌癥早期檢測與癌癥篩查有何不同呢？
癌癥早期檢測
圖1 液體活檢和下一代測序: 癌癥篩查和癌癥早期檢測
對于II-IV期的非小細胞肺癌或者結直腸癌，血液ctDNA 檢測的陽性率能夠達到80%～90%，甚至達90%以上。這是因為晚期或轉移性癌癥可釋放更多的DNA，所以血液ctDNA 檢測的陽性率較高。
我們知道，在癌細胞侵襲和轉移時都必須穿過基底膜。癌細胞在穿過基底膜之前，先與基底膜粘連，然后癌細胞產生IV型膠原酶等導致基底分解和破壞、呈節段性缺損，利于癌細胞穿過基底膜進入周圍組織和循環系統。在早期癌癥或者癌前病變階段，由于存在完整無損的基底膜，血液中ctDNA含量非常低。
因此，I期非小細胞肺癌或者早期結直腸癌血液ctDNA 檢測陽性率低，這將限制液體活檢和NGS在早期癌癥篩查中的應用。
雖然許多ctDNA測序方法具有高靈敏性，可以在癌癥早期檢測出極低水平的突變頻率，如BEAMing（結合了數字PCR及流式技術）、ddPCR、靶基因擴增子深度測序（TAM?Seq）可以檢測到0.01%或更低的ctDNA，但如何在健康人群中有效地進行大規模的癌癥早期檢測仍是一個挑戰。
例如，已在超過 10% 的非癌癥對照中檢測到 TP53 基因突變。在良性疾病的痣中檢測到 BRAF 基因突變，在脂溢性角化病中檢測到 FGFR3基因突變。因此，在 cfDNA或 ctDNA早期檢測到癌癥相關突變時，可能并不表明受檢個體已經患有癌癥或將在一生中患上癌癥。
因此，癌癥早期檢測質量是阻礙液體活檢和NGS大規模用于健康人群的主要原因。本文作者認為，癌癥早期檢測，或稱為”癌癥早篩”，早到這種程度只能作為遺傳學上的風險警示，而并不是臨床所尋求的癌癥篩查。
曾有國外知名學者的論文指出: 癌癥生長到1厘米時，在血液里的信號頻度低于1/10萬，即使ctDNA技術上能做到99%的敏感性，去早期檢測發病率在20/10萬至30/10萬左右的癌癥將會大大加重社會負擔。在實踐中提升液體活檢靈敏性與高成本之間的權衡仍然是最大的問題。
另外，如何客觀、全面地評估液體活檢和NGS 帶給健康人群的切實效益？如何平衡癌癥早期檢測的獲益和帶給公眾精神心理的壓力？那么，癌癥早期檢測發展前景如何呢？
1.了解早期癌癥的生物學，探索微觀環境，確定生物學變化所引起的早期癌癥結果；
2.確定患癌癥的風險和早期檢測的目標人群；
3.尋找和驗證癌癥檢測生物標志物，到目前為止尚未發現所有癌癥通用的生物標志物，避免早期檢測結果出現假陰性而漏檢，或出現假陽性而誤判為癌癥；
4.開發準確的癌癥早期檢測技術，更好地整合癌癥和微環境因素，建立既能定性又能定位的有效的早期檢測技術平臺；
5.使用NGS對ctDNA進行測序分析，會產生大量數據，要求客觀評估癌癥早期檢測技術，并能驗證其在癌癥真實世界中的早期檢測結果。
此外，在癌癥早期檢測中，會多次收集檢測數據與測序數據，大量而又復雜的數據對統計分析提出了挑戰。首先，研究人員需要在進行測試之前確定檢測下限，而目前尚缺乏選擇最佳檢測下限的標準。
一些研究發現ctDNA與癌癥DNA高度一致，而有的研究則顯示出不同的結果。在上述五大挑戰中，確定患癌癥的風險至關重要。其次還需要闡明癌前病變和早期癌癥的生物學及其發展軌跡，以確定需要干預的癌前病變和早期癌癥。
最后，必須對特定的癌癥早期檢測的結果進行客觀而適當的評估，以支持臨床干預的實施。臨床所追求的癌癥篩查是篩出的癌癥不僅能定性，還應能溯源及準確定位，并能夠與明確的臨床干預方案相銜接。
癌癥篩查
癌癥篩查的用途：
1.及時發現某些癌癥的高風險個體，提前給予相應的干預，預防癌癥的發生，降低人群癌癥的發病率；
2.早期發現那些處于臨床前期的癌前病變或臨床初期的早期癌癥患者，給予早診早治，降低人群癌癥的死亡率；
3.開展流行病學監測，了解癌癥的發病率及其發展趨勢，為公共衛生決策提供科學依據。
1.癌癥群體篩查或稱癌癥組織性篩查是指在轄區有組織、有計劃地組織適齡的普通人群進行癌癥高風險人群的初篩，再對初篩出的癌癥高風險人群進行精篩，早期發現、早期診斷癌前病變和早期癌癥患者；
2.癌癥機會性篩查或稱癌癥伺機性篩查是指醫療機構結合門診常規工作提供癌癥篩查服務，也是先初篩找到那些容易患癌的高風險人群，在癌癥高風險人群中精篩癌前病變和早期癌癥患者。
液體活檢和NGS要想應用于早期癌癥篩查，還需要有更多更大樣本量的數據公布。因此，目前還不適合用于大規模人群的早期癌癥篩查。
常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查一樣嗎？
在日常生活中也常常聽到“我已經做過常規體檢，還用做癌癥篩查嗎？”，“我每年都做常規體檢為什么還會得癌呢？”等說法。那么常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查一樣嗎？
何謂常規體檢
因此，普通常規體檢不等于防癌體檢。基于癌癥的復雜性，防癌體檢和癌癥篩查要比常規檢查一般常見疾病更為困難。因此，從科學防癌角度建議做癌癥篩查,或防癌體檢而不要選擇在普通健康體檢醫院做常規體檢。（圖3常規體檢與防癌體檢、癌癥篩查相同嗎？）
防癌體檢與常規體檢不同
防癌體檢的新技術及其存在的問題
這意味著相比于單癌種早期檢測，泛癌種早期檢測所面臨的受檢者情況更為復雜多樣，需要更靈敏的生物標志物、更大規模的腫瘤樣本庫和更強大的數據分析能力。首先，單癌種早期檢測需要解決早期癌癥敏感性低的問題，如果同時檢測多種癌癥時，如何提高癌癥的整體檢出率是對檢測敏感性提出的更大挑戰。
其次，由于同時檢測多種癌癥，各種癌癥信號相互干擾，難免出現假陽性。因此，必須提高檢測的特異性。更為重要的是，泛癌種早期檢測不僅要區分癌和非癌受檢者，還要對癌癥的發生部位進行溯源。
事實上，有一些癌種雖然可以被“早篩”出來，但是由于不能對癌癥的發生部位進行溯源及準確定位，或缺乏早期實際干預的手段和方案使其實際意義令人質疑。
再者，在使用ctDNA分析癌癥早期檢測結果時，很難找到證據來支持ctDNA與早期癌癥之間的定量關系，也很難找到病理組織學證據。癌癥早期檢測的最重要目標是提高早期癌癥的檢出率，以實現癌癥早期發現和早診早治，從而降低癌癥死亡率。
要實現這個目標要求癌癥早期檢測不僅要明確患者是否患有癌癥（定性），還需要溯源到患癌的器官和部位（定位），從而為后續進行的規范化治療提供依據。僅僅發現體細胞突變而無法提供有關患癌癥的器官和部位的信息，這種癌癥“早篩”結果常常令醫生和受檢者很尷尬，還有可能使受檢者背負癌癥的心理負擔。
另外，泛癌種早期檢測面向所有防癌體檢的健康人群，且需要定期重復性檢測，合理的定價和減輕社會負擔也是值得考慮的問題。
結語
癌癥早期檢測也正在深入研究和探索。在防癌體檢領域，泛癌種早期檢測欲想彎道超車，在大規模人群中開展多種癌癥早期檢測，或在普通人群防癌體檢中應用還有待于進一步大樣本人群研究證實。
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本