癌王新出3大王炸方案，其他瘤種也可借鑒

最近一個月，胰腺癌領域傳來3大好消息，分別在靶向治療、免疫細胞治療和免疫檢查點抑制劑領域取得了重大突破，帶來了抗癌新方案。更重要的是，這些新方案所蘊含的抗癌理念和技術，可以被其他腫瘤所借鑒。

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精選人群，老藥新用

靶向治療迎突破

過去的20多年，其他實體瘤紛紛迎來靶向治療的新時代，各種靶向藥“你方唱罷我登場”，更新換代更是不亦樂乎。但是胰腺癌里除了極少數攜帶BRCA突變的病人，可以嘗試PARP抑制劑之外，一直沒有合適的靶向藥。

今年的美國臨床腫瘤學會年會期間，秦叔逵教授公布了一項3期臨床試驗的結果，在KRAS野生型（大約占所有胰腺癌患者的15%-20%）的晚期胰腺癌中，加入EGFR抗體，可以顯著延長患者的總生存期（從8.5個月延長到10.9個月，3年生存率從2.7%提高到13.9%）。

詳細的結果，咚咚已經做了報道：中國方案顛覆世界抗癌格局!ASCO突破進展,癌患長生存成大概率事件

中國方案顛覆世界抗癌格局!ASCO突破進展,癌患長生存成大概率事件

胰腺癌患者中絕大多數人都有KRAS突變，因此一直以來胰腺癌靶向治療的研發重點都是尋找新藥或者新藥組合阻斷KRAS突變，這方面一直都在緩慢前行。

但是，別忘了還有近20%KRAS野生的患者，就像KRAS野生的腸癌，或許可以試一試EGFR抗體。這一次的突破，就是基于這樣一種樸素的想法。

當然，想要讓EGFR抗體起效，大多數專家推測EGFR的表達也很重要，因此在其他癌種里，嘗試利用EGFR抗體、EGFR抑制劑治療EGFR高表達人群，也是一個重要的思路。

比如，今年3月JCO雜志報道了一組回顧性數據，6名EGFR高表達的食管癌和胃癌患者，接受了EGFR抗體、EGFR抑制劑治療，其中31人是聯合化療，總體有效率可達43%，中位總生存期最高達20.6個月（歷史數據是11.2個月）。

綜上所述，靶向治療的精髓就是利用合適的分子標志物篩選人群，讓攜帶某種致癌變異的病人匹配上最合適的藥物。

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私人訂制，豪華設計

免疫細胞治療逐步攻占實體瘤

除了靶向治療，前陣子免疫細胞治療的鼻祖之一，Steven Rosenberg教授還在NEJM雜志公布了利用私人訂制的TCR-T治療KRAS突變的晚期胰腺癌的好消息，詳見：胰腺癌或將迎來克星:TCR-T免疫治療技術實現突破,患者腫瘤消退72%

這其實是一種豪華版TCR-T技術：首先通過基因測序鑒定出腫瘤患者身體內特異性的致癌突變，然后從手術切下來的腫瘤組織中分離中淋巴細胞，然后篩選出其中能特異性識別致癌突變的淋巴細胞。接下來，有兩種思路：

• 一種思路是將這些淋巴細胞直接擴增活化，然后回輸給患者，這種思路就是TIL技術；
• 另一種思路，考慮到這些能識別致癌突變的淋巴細胞，之所以具有追殺癌細胞的特異功能，是因為其具有特定的TCR，那么就可以想辦法把這些TCR通過轉基因的方式，傳導到其他T細胞上，這樣不僅原來的T細胞可以識別和攻擊癌細胞，同時還培養了更多的同行，這就是TCR-T技術。

利用這類技術，Steven Rosenberg教授最近幾年來已經先后在惡性黑色素瘤、膽管癌、腸癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中進行了嘗試，都有成功的案例。

比如，和上述胰腺癌成功案例幾乎前后腳發布的乳腺癌的病例：42名其他治療失敗的晚期乳腺癌患者，入組了一項2期臨床試驗，平均每個患者的腫瘤里可以識別出112個致癌突變，其中67%發熱患者腫瘤組織中分離出的淋巴細胞可以識別至少1個致癌突變。6名患者最終接受了TIL技術（同步聯合K藥）治療，3人腫瘤明顯縮小，其中包括1人腫瘤完全消失，此人已經無瘤生存活5年半。

下圖是一例治療后腫瘤幾乎消失的圖片：

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免疫檢查點抑制劑：除了PD-1抗體

還可以關注OX40激動劑

PD-1抗體O藥聯合化療，近期被2期臨床試驗證實，在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的療效，客觀有效率可達50%，疾病控制率可達74%，1年生存率可達57.7%，顯著高于35%的歷史數據，詳見：ASCO首日快訊丨全新KRAS抗癌藥物再登場；免疫+化療, “癌王”胰腺癌迎來高效方案！

其實，與上述數據一起公布的OX40激動劑，雖然在小規模數據中療效似乎不如O藥聯合化療，但是同樣值得進一步關注。OX40激動劑聯合化療，疾病控制率也有78%，1年生存率達到了48.1%，也高于35%的歷史數據。多一個可用的新藥，總是好事。

除了胰腺癌，OX40激動劑在其他癌種里也有初步的數據：比如一款代號為PF-04518600的OX40激動劑，在劑量遞增的I期臨床試驗中，單藥治療56例晚期實體類患者，其中多數患者既往已經接受過PD-1抑制劑，治療失敗，OX40激動劑治療后疾病控制率可達56%，其中包括3人腫瘤明顯縮小。

下面這個案例很有趣：病人入組接受單藥OX40激動劑治療后，包括腹腔轉移灶在內的靶病灶略有縮小，療效維持了一段時間，但是沒有達到明顯緩解的目標，這時候主管醫生選擇對其中一個肺轉移灶進行了立體定向放療，再一次復查發現：不僅是接受了放療的肺轉移灶明顯縮小，而且包括腹腔轉移灶在內的未照射病灶也明顯縮小。這提示，OX40激動劑，與PD-1抗體一樣，可以和立體定向放療一起發揮協同作用。

參考文獻

[1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. J Clin Oncol. 2022 Mar 29;JCO2102453.

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[3]. A Phase I, Open-Label, Dose-Escalation Study of the OX40 Agonist Ivuxolimab in Patients with Locally Advanced or Metastatic Cancers. Clin Cancer Res. 2022 Jan 1;28(1):71-83.

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