精準擊破「癌癥之王」！找準靶點，胰腺癌迎來高效、低毒靶向藥

胰腺癌，作為萬癌之王，一直以來是令人聞風喪膽的存在。絕大多數胰腺癌患者發現的時候就已經是中晚期，絕大多數中晚期胰腺癌患者僅有的治療手段就是化療，接受化療治療的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。

在過去的20多年里，靶向治療、免疫治療等各種新型抗癌藥物和抗癌技術，遍地開花，大幅度提高了絕大多數晚期實體瘤的療效，顯著地延長了絕大多數實體瘤患者的生存期。但是胰腺癌卻是一個例外，截至目前：

• PD-1抗體等免疫治療對95%以上的胰腺癌患者無效；

• 唯一一個在胰腺癌中證實不俗療效的靶向藥是PARP抑制劑（奧拉帕利）；但是奧拉帕利等PARP抑制劑，目前看來只對BRCA突變的胰腺癌患者有效，而BRCA突變在中晚期胰腺癌患者中陽性率只有5%-7%，言外之意超過90%的胰腺癌患者依然沒有合適的分子靶向治療藥物可以用。

這種局面，近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都攜帶有KRAS突變，針對這部分患者，目前已經有各種各樣的KRAS抑制劑，正在研發（詳情請見：鐵樹開花：最難攻癌基因終于迎來神效靶向藥）。

剩下的10%左右的KRAS突變陰性的胰腺癌患者，絕大多數攜帶NRG1突變，針對該突變，近期也迎來越來越多的靶向藥。

首先，是廣譜的HER家族抑制劑——阿法替尼。早在2019年，就有研究顯示，阿法替尼治療NRG1突變的實體瘤（肺癌、胰腺癌等等），具有不俗的療效：

2例化療失敗的NRG1突變的晚期胰腺癌患者，接受了阿法替尼治療，治療后腫瘤均明顯縮小、PET/CT提示腫瘤代謝降低、腫瘤標志物CA19-9明顯下降、患者癥狀明顯緩解；兩例患者療效分別維持5.5個月和超過5個月（截止作者發表論文時，治療已滿5個月，尚未出現疾病進展）。

上圖是這兩位患者治療前后的PET/CT對比圖：圖A中治療前肝臟彌漫的轉移灶，治療4周后幾乎消退；圖B中肝轉移和多發的淋巴結轉移，治療4周后也明顯縮小。

除了阿法替尼這個廣譜的HER家族抑制劑，近日又有一款更高效、更低毒的雙特異性抗體閃亮登場，這個藥物名叫Zenocutuzumab。

所謂雙特異性抗體，就像攜帶雙彈頭的高端彈道導彈，可以同時攻擊兩個靶子，只要癌細胞上表達任何一個靶子都會被命中且定點清除。Zenocutuzumab，是一個分別靶向HER2和HER3的雙特異性抗體，研發出來主要是治療NRG1突變的實體瘤，肺癌、乳腺癌、胰腺癌、腸癌、胃癌、肝癌等等，主要攜帶NRG1突變，均有機會起效。

最初進入臨床試驗的3個病人，包括2個NRG1突變的化療抵抗型胰腺癌和1個其他治療失敗（患者入組前接受過6種其他方案的治療，均失敗）的難治性肺癌患者。參加臨床試驗，接受了Zenocutuzumab治療，兩個胰腺癌患者腫瘤明顯退縮，療效維持時間均已超過1年，下圖顯示了其中1個患者治療前后的CT和PET的變化：

至于那個肺癌患者，入組前不僅接受過化療、抗血管生成藥物等6種不同方案藥物的治療，腦部接受過多次放療，而且已經接受過阿法替尼靶向治療、出現耐藥，入組接受Zenocutuzumab治療后，腫瘤同樣顯著縮小，患者癥狀明顯改善。

上圖展示了患者治療后腫瘤體積隨時間的變化以及治療前后胸部CT的變化：可以明顯發現，患者左肺的病灶大面積縮小。

基于這樣亮眼的早期療效，目前Zenocutuzumab正在全球各地開展針對NRG1突變的各類實體瘤的大規模臨床試驗，如果療效數據可以繼續保持，有望在不久的將來，正式上市。

參考文獻：

[1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681

[2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by NRG1 gene rearrangements. Cancer Discov. 2022 Feb 8;candisc.1119.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1119.

[3]. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer.N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327.

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