拆掉致癌蛋白穩定器，新藥讓生存期翻倍，上市在即

說一個常識：在幾乎全部的生物體內，幾乎所有的生命活動，都需要蛋白質的參與。（比如要降低血糖，需要胰島素的參與；比如要動手打人，需要神經支配肌肉蛋白收縮；比如新冠病毒要進入人體肺上皮細胞，需要由新冠病毒表面的棘突蛋白與人體肺上皮表面的ACE2受體蛋白相互結合……）

同樣道理，腫瘤組織要生長繁殖、轉移擴散，也需要經由致癌蛋白的“不懈努力”。而且，這些蛋白質很少單獨行動，經常是幾個甚至幾十個功能上相互配合的蛋白質組成一個團隊、一個復合體，從而完成一個精細的動作。幾個甚至幾十個蛋白質在一定空間里堆疊在一起，這就有點像雜技演員的表演，十幾個人相互扶持、互相借力、堆疊在一起；

不過，每次看雜技表演，相信我們很多人都替這些雜技演員捏一把汗，十幾個人互相堆在一起，那么高，萬一有誰一不小心沒有使上勁或者沒有站對位置，導致大家一起摔下來，那可就是嚴重的事故，甚至會有生命危險。

不過，有行家告訴我，如果是初學者或者的確是非常高危的動作，一般每個演員背后是有安全繩系著的，可以保證演出的生命安全。

與此類似的，幾個乃至幾十個蛋白質峰巒如聚一般疊在一起，要保證精準的站位和相互的扶持，也不容易的。

因此，高級生命體內就存在一類專門幫助其他蛋白質復合體保持穩定的“安全繩”一樣的蛋白質，學術界稱之為“分子伴侶”。“分子伴侶”的核心功能就是充當蛋白質復合體的穩定器。

在眾多實體瘤中，由于致癌蛋白頻繁需要組裝成復雜的復合體才能推動腫瘤組織不斷增殖和擴散，因此就比其他正常細胞需要更大量的蛋白質穩定器，尤其是一個被稱為HSP90（熱休克蛋白90）的著名分子伴侶。

HSP90在很多腫瘤病人的癌組織中高表達，且有充分的證據證實該蛋白穩定器的高表達，強烈地促進了腫瘤的發生發展和擴散轉移。

一直以來國內外都有眾多企業在研發針對HSP90的靶向藥，日前一款名為Pimitespib的HSP90抑制劑，首次在多中心3期隨機對照臨床試驗成功延長患者的生存期，有望在近期上市。

這是一項在其他標準治療（格列衛、索坦、瑞戈非尼）全失敗的晚期難治性胃腸間質瘤中開展的多中心隨機對照臨床試驗，2:1分組，實驗組接受Pimitespib 160mg每天一次（每周周一到周五服藥，周末休息，3周算一個療程），對照組接受安慰劑。

58名患者入組了實驗組，28名患者入組了對照組，結果顯示：兩組的中位無疾病進展生存時間為2.8個月和1.4個月，新藥讓中位無疾病進展生存期翻倍。安慰劑組疾病進展后，有70%的患者交叉到了實驗組，用上了pimitespib，這部分患者也收獲了2.7個月的中位無疾病進展生存期。把患者交叉用藥的因素通過統計學校正，可以發現，新藥相比于安慰劑，可以將患者的死亡風險下降58%，中位總生存期明顯延長。

該藥物主要的不良反應是腹瀉，其中74%的患者會出現不同程度的腹瀉，13.8%的患者會出現3-4°較為嚴重的腹瀉，需要積極止瀉治療。

基于這樣的療效數據，以及相對可控的不良反應數據，業內普遍預計該藥物有望在不遠的將來上市。

不過，胃腸間質瘤畢竟是一種發病率沒有那么高的少見腫瘤，HSP90抑制劑想要發揮更大的作用，需要在其他常見癌種里做出不俗的數據。目前該藥物已經在各大實體瘤中開展了各式各樣的臨床試驗。

比如，去年公布的一項I期臨床試驗數據，探索了Pimitespib聯合PD-1抗體O藥治療各類實體瘤的臨床試驗數據。29名腸癌、8名胃癌、5名肉類、1名肺癌、1名惡性黑色素瘤患者，接受了該聯合治療，其中的11人已經嘗試過PD-1抗體治療，宣告失敗之后才入組的。

結果顯示：有6名患者腫瘤大幅度、顯著縮小，其中還包括4名免疫治療單藥難治的微衛星穩定型腸癌患者——晚期其他治療失敗的微衛星穩定性腸癌患者，接受該聯合治療后，客觀緩解率達到了16%（歷史數據是低于5%），是這項研究中最亮眼的數據。

因此，未來Pimitespib聯合PD-1抗體還會在包括微衛星穩定型腸癌等眾多實體瘤中擴大規模，進一步開展療效確認性的臨床試驗，以期給更多的病友帶去好消息。

晚期實體瘤患者，總體而言能用的藥物種類還是有限的，每一次能有全新作用機制（而不是單純的仿制藥、機制類似藥）的抗癌藥出現，都是特別值得慶祝的大事。

參考文獻：

[1]. TAS-116 (Pimitespib), an Oral HSP90 Inhibitor, in Combination with Nivolumab in Patients with Colorectal Cancer and Other Solid Tumors: An Open-Label, Dose-Finding, and Expansion Phase Ib Trial (EPOC1704). Clin Cancer Res. 2021 Dec 15;27(24):6709-6715.

[2]. Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (CHAPTER-GIST-301): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Ann Oncol. 2022 Jun 7;S0923-7534(22)01718-5.

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