漲知識：免疫系統也有「生物鐘」，掌握時間規律用藥療效倍增

中國的傳統醫學把一天的12個時辰和五臟六腑對應起來，在正確的時辰治病能起到事半功倍的效果，還由此發展出了一套十二時辰養生法。

十二時辰養生法是否科學暫且不說，但一天之中不同的時間點，我們的身體機能確實存在著周期性的變化，早上精神頭足足的，晚上又開始頭腦昏昏沉沉的想睡覺，而每到飯點肚子也不由自主咕咕叫~

除了上面這些變現之外，我們的免疫系統也在一天之中周期性的變化。像抗癌主力T細胞就是個夜貓子[1]，每到夜間就出來在血管里巡邏，而白天又會回到骨髓里休息。而免疫系統在一天之中的周期性變化，也會帶來不少影響[2]。

1

腸道免疫——緊盯進食時段

俗話說人是鐵飯是鋼，一頓不吃餓得慌。每個人都需要通過腸道從食物中吸收營養，來維持身體的新陳代謝和生長發育。

在進食期間，為了更好地吸收食物中的營養物質，腸道的屏障功能會有所減弱，這也是腸道菌攻破屏障，侵入人體的好機會。

為了應對這一危機，德國魏茨曼科學院的Eran Elinav和Hagit Shapiro等人發現，小腸的上皮細胞會在每次進食前就會預先上調呈遞抗原的MHC-II分子表達，增強腸道的固有免疫，腸道中的細菌數量也隨之下降[3]。而等進食結束后，小腸上皮的MHC-II分子表達也再次下調，腸道菌數量回升。

小腸固有免疫隨進食時間預先變化

2

接種疫苗——早上起來就打最好

但mRNA疫苗例外

免疫系統的周期性變化，自然也會影響到疫苗的接種效果。在疫情期間，中山大學第一附屬醫院的Xiao Haipeng等人就測試了不同時間接種國藥新冠疫苗的效果[4]。

研究中，63名醫院工作人員間隔28天接種了2劑次的疫苗。結果顯示，在上午接種疫苗的人，第56天的血清中和抗體濃度更高，幾乎是下午接種的人的2倍，接種引起的B細胞和Tfh細胞反應也更強。

除了國藥新冠疫苗之外，流感疫苗以及預防結核的卡介苗，也都是在上午接種的效果更好[5,6]，但輝瑞和阿斯利康的新冠疫苗則是在一天中晚些時候接種的效果更好[7]。

這或許是因為流感疫苗、卡介苗和國藥的新冠疫苗，注射進人體的都是抗原本身，可以直接引起免疫反應。而輝瑞的mRNA疫苗和阿斯利康的腺病毒疫苗，都是注射進人體后由人體細胞表達出抗原，需要一定時間，所以存在一個時間差。

卡介苗、流感疫苗和國藥的新冠疫苗在上午接種效果較好

3

PD-1抑制劑——下午4點半前打更好

免疫系統的晝夜節律自然也會影響到癌癥免疫治療的效果。溫希普癌癥研究所Zachary SBuchwald等人，就在接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者中，分析了不同的PD-1注射時間對療效的影響。

研究發現，如果一個患者每5針PD-1中有1針以上是在下午4點半后打的，那他的死亡風險就要比每5針中4針以上都在4點半前打的患者高1.04倍，5年生存率也從68%降低到了49%。

80%以上劑次都在下午4點半前注射的患者生存期更長

人體的晝夜節律是一個很神奇的事情，相關的研究也很多，但把晝夜節律用于治療的還很少。希望相關的研究能盡快跟上，讓每位患者的治療都能事半功倍。

參考文獻：

[1]. Kirsch S, Thijssen S, Alarcon Salvador S, et al. T-cell numbers and antigen-specific T-cell function follow different circadian rhythms[J]. Journal of clinical immunology, 2012, 32(6): 1381-1389.

[2]. Wang C, Lutes L K, Barnoud C, et al. The circadian immune system[J]. Science Immunology, 2022, 7(72): eabm2465.

[3]. Tuganbaev T, Mor U, Bashiardes S, et al. Diet diurnally regulates small intestinal microbiome-epithelial-immune homeostasis and enteritis[J]. Cell, 2020, 182(6): 1441-1459. e21.

[4]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1215-1217.

[5]. Long J E, Drayson M T, Taylor A E, et al. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: a cluster-randomised trial[J]. Vaccine, 2016, 34(24): 2679-2685.

[6]. de Bree L C J, Mourits V P, Koeken V A C M, et al. Circadian rhythm influences induction of trained immunity by BCG vaccination[J]. The Journal of clinical investigation, 2020, 130(10): 5603-5617.

[7]. Wang W, Balfe P, Eyre D W, et al. Time of day of vaccination affects SARS-CoV-2 antibody responses in an observational study of health care workers[J]. Journal of biological rhythms, 2022, 37(1): 124-129.

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