新藥層出不窮，推動抗癌手術進入2.0時代

外科手術是腫瘤患者實現根治最重要的手段，大多數早期實體瘤患者通過手術可以實現臨床治愈，這一點在相當長一段時間里，依然是腫瘤學界顛撲不破的真理。

不過，中國的一部分病友，對于外科手術過于執迷，釀成了不少啼笑皆非的鬧劇，比如：

晚期多發轉移的實體瘤患者，不依不饒地懇求主管醫生給他做手術，不做手術就拒絕接受其他任何抗癌治療，仿佛只有外科手術才能治好他的病，仿佛外科手術一定能治好他的病，仿佛其他的抗癌手段都是只能拖延時間卻不能長期生存的“姑息治療”……

類似這樣的錯誤觀念，在一部分中國腫瘤病友中頑固存在。

然而，隨著抗癌藥物層出不窮、推陳出新，腫瘤學界已經開始思考如何更加精準地實施外科手術，這里面包含多層意思：如何精準地選擇需要手術的病人，以及如何精準地確定手術的范圍。

首先，如何精準地選擇需要手術的病人。

一開始，絕大多數外科醫生和病友關注的焦點是這個病人的腫瘤到底從技術上能否以較小的代價，完整地予以切除。也就是關注的是從技術層面評估，一個腫瘤的可切除性。

從這個意義講，絕大多數廣泛轉移的晚期實體瘤，或者腫瘤已經包饒侵犯重要器官和組織的實體瘤，是不建議手術的：

• 前者是需要切除的部位太多了，從肺一路切到肝切到腸切到骨，那么一個人還剩下多少器官呢，還能維持正常的生理功能么？如果只切除其中一部分腫瘤，剩下的腫瘤在手術打擊導致全身免疫力下降的情況下很可能會報復性反彈，依然是得不償失。
• 后者，主要是距離大血管、心臟、腦干等等核心器官太近，手術難度太大，一旦失手，反而促進患者快速死亡。

這個維度的思考，絕大多數醫生和病友都很容易理解和接受。

緊接著，外科醫生進階到了第二個維度，哪怕一個腫瘤從技術上分析可以以較小的代價實施切除，那么是不是存在其他的方式不做手術，也可以取得同樣甚至更好的療效。如果的確如此，這個手術就不一定非要開了。

舉一個例子：

前幾天，在NEJM發布了一項震動學術界的免疫治療研究成果：12例dMMR的局部晚期直腸癌患者，接受PD-1抗體單藥治療后，實現了100%的臨床緩解率，也就是所有可見的腫瘤都消失了。

他們的主管醫生在和病人充分溝通后，就沒有實施后續的放化療，更沒有實施外科手術，截止目前所有的病人腫瘤都沒有復發，隨訪時間最長的一位病友已經超過25個月（詳見：抗癌新范式：打半年PD-1，癌細胞消失，有效率100%，手術都省了）。

事實上，在不少局部晚期實體瘤中（肺癌、食管癌、頭頸部鱗癌等），手術參與的綜合治療（手術+放化療）與手術不參與的綜合治療（放化療、靶向治療、免疫治療有機組合），其療效、治愈率、復發率是相當的，而手術治療不管做的多么微創，至少還要經歷全身麻醉以及潛在的手術相關的并發癥（感染、出血、創傷、疼痛、瘺道等等），因此的確需要仔細評估和考量，一個哪怕從技術上講可行的腫瘤手術，是不是一定非要進行，除了手術之外的其他治療手段，是不是也應該仔細咨詢一下。

回到上文提到的案例：dMMR的局部晚期低位直腸癌患者，接受PD-1抗體治療后，療效太好，從而可能可以“免于”手術。其實，在PD-1抗體出現之前，通過放化療也可以讓一部分（20%-30%）局部晚期直腸癌患者達到類似的效果，其中部分勇敢的病友可以嘗試“觀察等待”的治療策略，也就是手術不做了，定期復查，萬一腫瘤復發轉移了再處理。

那么這種策略是否可行，后續腫瘤復發的概率有多大？

日前，被譽為外科學領域《圣經》級別的學術雜志《美國外科學年鑒》公開發表了一項大型長期隨訪數據：197名通過放化療后實現腫瘤臨床學意義上完全消失的病友，選擇了定期復查，未接受手術，中位隨訪時間為64個月，結果發現，5年的生存率為81.9%，5年的疾病復發率不足40%。

尤其是對那些已經保持了3年無疾病復發的病友，后續再出現腫瘤復發轉移的風險低于10%；而對那些已經保持了5年無疾病復發的病友，后續再出現腫瘤復發轉移的風險低于5%。

這份大規模長期隨訪數據提醒我們，對于這些通過非手術途徑實現臨床意義上的腫瘤完全消失的病友，選擇定期復查的策略，腫瘤復發轉移的風險主要集中于前2年（風險大約是30%左右），熬過前2年，后續再出現腫瘤復發轉移的概率已經低于10%。

因此，對于部分局部晚期實體瘤患者，雖然從技術上講，外科手術是可以實施的，但是隨著放化療、靶向治療、免疫治療的不斷進步，或許還可以選擇另外一條免于手術的綜合治療道路，至少要把這種可能性納入到考慮的范疇。

第二點，隨著抗癌藥物的進步，對于那些依然需要接受手術治療的病人，越來越多的研究和越來越多的外科專家，都在重新思考手術的范圍：是不是非要開那么大范圍的一臺刀，是不是非要把那么多組織和器官都切掉，是不是非要清掃那么多淋巴結？畢竟手術范圍越大，手術難度、手術時間以及術后并發癥的風險都會增加。

一個合理的思路是：

對于局部晚期實體瘤患者，先接受一段時間的藥物治療，一方面讓腫瘤縮小和降期，從而可以縮減后續的手術范圍，另一方面也可以更早地識別出那些對藥物敏感的病友，從而對這部分病人采取更小的手術范圍，而對那些藥物抵抗的病友實施更大范圍的手術。

這樣一種先接受藥物新輔助治療，然后精準評估藥物療效后，實施符合患者腫瘤特征的個體化的手術，越來越受到學術界的重視。

近日，一項國際多中心2期臨床試驗報道了基于上述理念，在中晚期惡性黑色素瘤患者中實施的療效數據。99名III期惡性黑色素瘤患者，在選擇一個轉移淋巴結穿刺活檢明確病理以后，接受2個療程的雙免疫治療（O藥+Y藥），然后對之前那個淋巴結再次進行穿刺活檢，病理檢查看看到底還有多少癌細胞殘留：

• 那些殘留癌細胞低于10%的病人，不再做區域淋巴結清掃，術后的輔助治療也免去了，只切除原發灶；
• 那些殘留癌細胞比例在10%-50%之間的病人，依然做區域淋巴結清掃，但是術后的輔助治療免去了；
• 那些殘留癌細胞比例超過50%的病人，不僅要繼續做徹底的區域淋巴結清掃，同時還要做規范的輔助治療。

經過這樣一套全新的治療策略，結果發現：有61%的患者屬于療效最好的那一類，區域淋巴結清掃和輔助治療都可以免去，這部分患者術后并發癥（尤其是傷口裂開、傷口愈合困難、淋巴水腫、自由活動困難等）明顯降低、術后生活質量明顯提高，11%的患者免去了輔助治療，另外28%的病友依然接受了傳統的區域淋巴結清掃和規范的術后輔助治療。三組人群2年的無腫瘤復發率分別為93%、64%和71%，毫不遜色于既往傳統手術時期的歷史數據。

參考文獻：

[1]. Conditional Survival in Patients With Rectal Cancer and Complete Clinical Response Managed by Watch and Wait After Chemoradiation: Recurrence Risk Over Time. Ann Surg. 2020 Jul;272(1):138-144.

[2]. Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01851-x

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