李詠生教授團隊發表研究亮點：闡述線粒體丙酮酸載體作為代謝-表觀遺傳檢查點調控T細胞分化的機制

近日，重慶大學附屬腫瘤醫院李詠生教授團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志（影響因子：38.104）發表了題為《線粒體丙酮酸載體：調控T細胞分化的代謝-表觀遺傳學檢查點》的研究亮點，闡述線粒體丙酮酸載體作為代謝-表觀遺傳檢查點調控T細胞分化的分子機制，及影響腫瘤免疫的臨床意義。

細胞毒性CD8+ T細胞是抗癌免疫反應中最強大的效應細胞。在抗原刺激下，CD8+ T細胞可增殖并分化為效應T細胞（Teff），其中大部分是終末分化的短壽命效應細胞 (SLEC)，具有強大的細胞毒性潛力；而其余的部分則是記憶前體效應細胞 (MPEC)，可進一步分化為長壽的、可自我更新的記憶CD8+ T細胞（Tmem）。

代謝重編程對CD8+ T細胞的分化和功能具有重要調控作用，其中糖酵解，包括乳酸發酵和丙酮酸氧化，均可促進CD8+ T細胞向Teff的分化。

然而，線粒體丙酮酸載體（MPC）控制的線粒體丙酮酸攝取和代謝如何影響T細胞功能和命運仍不清楚。

今年五月，來自瑞士洛桑大學的Mathias Wenes團隊在Cell Metabolism上發表了題為 The mitochondrial pyruvate carrier regulates memory T cell differentiation and antitumor function的論著，他們發現，MPC缺陷的CD8+ T細胞具有向記憶型分化的傾向，機制研究表明，MPC受抑制的CD8+ T細胞可利用環境中的谷胱甘肽和脂肪酸氧化產生乙酰輔酶A，進而促進組蛋白H3K27位點乙酰化，并導致轉錄因子RUNX1下游的Tmem分化相關細胞因子（如IL-2，CD40）的表達上調。

此外，該團隊還發現，在營養缺乏的腫瘤微環境（TME）中，乳酸來源的丙酮酸是維持CD8+ T細胞抗腫瘤活性的重要能源物質。由于谷胱甘肽和脂肪酸含量較少，在腫瘤微環境（TME）浸潤CD8+ T細胞中敲除MPC并不會導致其向Tmem分化，但CD8+ T細胞內mTOR信號受到了顯著抑制，進而引起H3K27位點甲基化水平上調，最終導致其抗腫瘤免疫活性降低。

近年來，過繼細胞轉移（ACT）療法成為了臨床上最主要的抗腫瘤免疫治療策略之一，其通過生成大量的帶有基因修飾受體（嵌合抗原受體CAR）的腫瘤特異性CD8+ T細胞（也就是CAR-T 細胞）來增強抗腫瘤效應。

然而，由于CAR- T細胞在患者體內的存活率、增殖能力和活力持續性較低，對部分患者的抗癌效果不佳。研究表明，低分化的CD8+ Tmem細胞在ACT療法中具有更好的抗腫瘤治療效果。同樣，在ACT療法中，使用MPC抑制劑預處理的CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤效應。

李詠生教授團隊指出，在臨床轉化應用中，對MPC調控CD8+ T細胞分化和腫瘤免疫抑制的研究表明了靶向MPC可成為激活腫瘤浸潤T細胞乳酸利用和抗腫瘤療效的新途徑。并且抑制MPC增強了CAR-T細胞的抗腫瘤作用、記憶表型和持久性，可能是未來臨床試驗中改善CAR-T細胞免疫治療的潛在策略。

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