癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年ESMO大會于2022年9月9日-13日以線下（法國巴黎）結合線上的方式舉行，ESMO大會涵蓋基礎研究、轉化研究以及最新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術平臺。
此次ESMO大會上，南方醫科大學南方醫院陳錦章教授團隊開展的Cal Era研究入選壁報（Poster，726P），醫脈通特邀陳錦章教授分享Cal Era試驗的研究意義和對肝細胞癌（HCC）臨床實踐的影響。
陳錦章教授
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南方醫科大學南方醫院肝臟腫瘤中心副主任醫師、碩士生導師
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廣東省基層醫藥學會肝癌防治專委會 副主任委員
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廣東省藥學會肝膽腫瘤多學科綜合治療專委會副主任委員
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廣東省器官醫學與技術學會腫瘤介入專業委員會副主任委員
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廣東省老年保健協會肝癌MDT專委會副主任委員
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廣東省肝臟病學會肝癌專委會青年委員會副主任委員
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中國研究型醫院學會肝病專業委員會常委
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廣東省臨床醫學學會肝癌與肝轉移瘤專委會常委
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中國醫師協會肝癌專業委員會委員
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廣東省醫學會肝癌分會委員
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主要從事肝膽胰腫瘤的臨床及科研工作，擅長肝癌的多學科綜合治療
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主持國家自然科學基金（面上）1項、廣東省自然科學基金（面上）3項
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廣東省自然科學基金評審專家
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在Cancer Immunol Res、Cancer Commun、Front Immunol等期刊發表科研論文多篇
首先對您這一成果的入選致以祝賀，可否請您為我們介紹一下Cal Era試驗的研究背景及結果結論？
首先感謝各位的關注，近年來HCC領域肝動脈灌注化療（HAIC）的研究如火如荼。既往研究證實，FOLFOX（5-FU+LV+奧沙利鉑）-HAIC在巨塊型肝癌的治療中取得了良好的治療效果，在縮瘤的同時也改善了患者的生存獲益。
然而，臨床實踐發現FOLFOX化療方案在應用時存在部分難以克服的問題。首先是方案輸注時間過長，FOLFOX化療方案基本需要患者維持3天2夜的臥床狀態，因此部分患者難以耐受，進而導致治療中斷，影響治療效果；
其次患者的臥床狀態為護理工作增加了難度，患者臥床翻身時脫管風險大大增加；此外長時間臥床為患者家屬的陪護也帶來了更大挑戰。因此我們考慮更換HAIC的用藥方案，以實現避免上述問題的同時又不影響治療療效的目的。
在研究設計中，我們最終選擇了雷替曲塞+奧沙利鉑（RALOX）作為FOLFOX的替代方案。雷替曲塞可直接和間接殺死腫瘤，同時具有半衰期長、輸注時間短等特點，由此產生了Cal Era研究。
研究結果顯示，盡管試驗納入的絕大多數患者存在合并門脈主干癌栓的情況，但患者的客觀緩解率（ORR）可達57.7%，近期療效基本等同于目前常規應用的靶免聯合HAIC方案，但Cal Era研究中的方案灌注時間只有5-6小時，大大縮短了患者的治療時間，在改善患者適應性的同時，降低了患者家屬和護理人員的工作量。因此總體來說，該研究的結果是令人滿意的。
本研究采用了免疫治療聯合抗血管生成療法及HAIC的治療方案，選擇這一方案主要基于怎樣的學術考慮？
既往研究提示，抗血管生成藥物可以誘導腫瘤血管正常化，有利于其他藥物和T細胞到達腫瘤所在的部位，從而更好地發揮抗腫瘤效應。此外，靶免聯合策略可以通過調節微環境提高免疫檢查點抑制劑的療效，因此免疫聯合靶向治療目前已成為國內外肝癌指南推薦的一線治療方案，特別是國外的NCCN等指南，更是將靶免聯合治療列為一線治療的優選方案。
但是值得注意的是，靶免聯合治療的有效率目前較為有限，局部控制率約為20-30%，仍有部分HCC患者未能從治療中獲得較好的疾病改善，臨床中仍存在大量未能滿足的患者需求。因此，如何提升HCC患者的局部控制率是我們研究者面對的臨床難點也是臨床熱點。
HAIC可以在腫瘤中維持化療藥物的高濃度狀態，同時降低外周血的化療藥物濃度，這在提高局部殺傷腫瘤能力的同時，降低了全身化療的治療相關毒性。而且很多研究也證實了HAIC的安全有效，因此靶向治療、免疫治療及HAIC三者聯合用藥是臨床實現1+1+1＞3這一突破的有力工具。
基于本研究獲得的成果，您認為Cal Era試驗會為HCC患者的臨床實踐帶來怎樣的啟迪與改變？
Cal Era研究是在對既往研究的改良，我們選用的治療方案在保證臨床療效的同時，大大縮短了治療所需時間，因此這一方面具備較好的臨床使用價值。目前該方案已經在我們中心以及部分兄弟單位進行了介紹和推廣，患者和醫師的反饋基本都比較積極，這對我們后續研究的開展也是一種鼓舞。
當然說起改變現有的治療方式，現在還為時過早，因為循證醫學的理念告訴我們，一種治療方案要想得到大規模的認可并最終改寫指南，需要有高級別的證據支持，需要有大樣本的III期研究數據支撐。但我想Cal Era研究可以為醫生和患者帶來更多的治療選擇，并滿足更多的患者需求，這一點是毋庸置疑的。
免疫治療、靶向治療及HAIC的聯合策略在晚期HCC患者的治療中被寄予厚望，您認為未來這一策略在晚期HCC患者中的應用還將面臨怎樣的機遇與挑戰？
ORR和無進展生存期（PFS）是兩個評估患者近期和遠期疾病獲益的重要指標，保證患者的ORR獲益和PFS獲益也是臨床醫生的關注所在。就目前HCC的治療現狀來看，僅憑藥物治療難以同步實現改善ORR和PFS的雙重目標，因此藥物治療聯合局部治療的策略應運而生。
此外，我國HCC患者多有巨塊型肝癌的表現，因此如何快速縮瘤、如何控制腫瘤生長并盡快實現轉化治療的目的有著極為迫切的臨床需求，而靶免聯合HAIC是針對巨塊型肝癌的較優治療選擇之一，這也為該策略的應用奠定了堅實的現實基礎。
當然靶免聯合HAIC的應用挑戰也很多，比如藥物的選擇、方案的劑量以及療效的評估標準等，業界也一直存在HAIC和肝動脈化療栓塞術（TACE）的應用爭論。不過，作為一個實用主義者，我認為哪種方案可以為患者帶來更高的獲益，我們就應該去嘗試，力求為患者提供更多的生存機會，讓他們擁有更好的明天。
研究背景
全身治療聯合HAIC在晚期HCC的治療中顯示出良好的療效。雷替曲塞是一種長血漿濃度半衰期的抗腫瘤藥物，既往研究顯示，RALOX-HAIC應用于HCC療效較好且安全性可控。基于此，研究者進行了Cal Era研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼和RALOX-HAIC作為晚期HCC患者一線治療的療效和安全性。
研究方法
如圖1，Cal Era研究是一項單臂II期臨床試驗，納入標準為既往未接受治療的巴塞羅那分期（BCLC） B期和C期以及Child-Pugh評分≤7分的成年HCC患者。患者接受RALOX-HAIC（奧沙利鉑100 mg/m2，雷替曲塞3 mg/m2，q3w）聯合卡瑞利珠單抗（200 mg靜脈注射，q3w）和侖伐替尼（8 mg口服，qd）共6周期的治療，隨后接受卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼的維持治療，直至疾病進展或毒性無法耐受。研究的主要終點是ORR，次要終點包括疾病控制率（DCR）、PFS、總生存期（OS）和安全性等。
圖1 研究設計
研究結果
自2021年3月至2022年2月，研究共納入26例患者，患者中位年齡為53.5歲，88.5%的患者為BCLC C期，其他基線情況如表1所示。
表1 患者基線
截至2022年4月20日，患者中位隨訪時間為8.4個月，所有患者均至少進行一次基線后腫瘤評估。患者的腫瘤緩解情況如圖2所示，根據RECIST v1.1評估的患者ORR為57.7%（95%CI，37.3%-78.0%），均為部分緩解（PR），患者DCR為100%；根據mRECIST評估的患者ORR為80.8%（95%CI，64.5%-97.0%），其中2例完全緩解（CR），患者DCR為100%。
圖2 根據不同標準評估的患者疾病緩解情況
安全性分析如表2所示，3-4級治療相關不良事件（AEs）的發生率為61.5%，最常見的3-4級治療相關AEs包括血小板減少（23.1%）、天冬氨酸轉氨酶升高（23.1%）、白細胞減少（15.4%）和腹痛（15.4%）。未發現新的安全性信號，未發生治療相關死亡。
表2 安全性分析
研究結論
Cal Era研究表明，對于晚期HCC患者，卡瑞利珠單抗和侖伐替尼聯合RALOX-HAIC作為一線治療具有良好的抗腫瘤活性，且安全性可控。研究者認為后續應進行大樣本研究對該策略進行進一步評估。
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