大默無限×寰宇之聲 | 默沙東腫瘤學術周肝癌思辨論壇大會速遞：晚期肝癌ESMO亮點回顧

我國肝癌有自身疾病特色，首先，起病隱匿，早期癥狀不明顯或不典型，早期診斷非常困難，以致于大部分患者初診即晚期；第二，我國肝癌患者多合并基礎肝病，不同于美國的非酒精性脂肪性肝炎相關肝癌和日本的丙肝相關肝癌，中國的乙肝相關肝癌占比更明顯。

因此，我們無法照搬國外的診療方法，需要制定符合中國肝癌患者需求的方法；第三，肝癌通常進展迅速，晚期肝癌治療手段帶給患者的獲益有限，預后較差。鑒于上述原因，我國肝癌患者當前的5年生存率僅為14%左右。

要實現黨中央國務院《“健康中國2030”規劃綱要》提出的“至2030年，總體癌癥5年生存率提高15%”的戰略目標，必須要從預防、篩查、診斷和治療等方面全方位綜合考量，提高肝癌整體防治水平。

在診療方面，我國自2011年以來更新了四版原發性肝癌診療規范和指南，提出了適合中國肝癌病人的治療分期（CNLC）。在外科技術不斷精進的同時，藥物創新、介入治療、放射治療等多個方面也取得了長足的進步。隨著這些醫療技術的發展，我們有了更多的治療選擇。

如何讓患者在合適的時間點接受相對最合適的治療成為臨床關注的熱點。而肝癌MDT診療模式可充分實現肝癌診療領域相關科室的多學科協作，避免單科診療的局限性，有利于選擇合理的治療方法，在要求遵循高級別循證醫學證據的同時也可兼顧患者的個體化差異因素。

總體來說，當前臨床仍在努力推動肝癌綜合性規范化診斷和治療，推動各種新方法、新手段在臨床上合理應用，以不斷提高肝癌預防、篩查、診斷和治療水平。

近5年來，新的靶向治療選擇不斷涌現，讓晚期HCC患者的客觀緩解率（ORR）提升到20%左右，總生存（OS）延長到15個月^[2]。而隨著免疫檢查點抑制劑等創新藥物的研發與臨床探索的深入，HCC的綜合治療也步入了全新的時代。

聯合治療相較于單藥，既能提高ORR，也能讓患者獲得長期生存的機會。此外，不同藥物的聯合、系統治療與局部治療的聯合使腫瘤降期、縮小，達到轉化切除，可讓原來僅20%-30%的可手術HCC患者比例提高至超過40%^[3-6]。

從現有的HCC 3期研究數據來看，純藥物抗腫瘤治療在ORR和OS上仍存在瓶頸。作為一名臨床醫生，我非常希望能進一步突破現有的療效瓶頸，我比較看好三大發展方向：新聯合、新靶點和精準治療。

靶向聯合免疫和局部治療在肝癌轉化治療中顯示良好潛力

我國大多數HCC患者在就診時已是中晚期，失去根治性手術機會，預后不佳。對于這類患者，既往的主要治療手段包括局部治療和系統治療。近年來，隨著局部治療技術的優化、靶向和免疫藥物的不斷發展以及聯合治療探索，使得中晚期HCC患者有了更多更好的治療選擇，同時讓轉化治療成為熱點。對于中晚期HCC患者，通過轉化治療有望給原來不可手術的患者帶來根治性治療的機會，獲得較長的無瘤生存期和OS。

本次ESMO會議報道了兩項HCC相關小樣本轉化治療的前瞻性臨床研究，一項是信迪利單抗聯合貝伐珠單抗作為轉化治療用于潛在可切除中期HCC患者的研究^[7]，另一項是評估侖伐替尼聯合TACE和PD-1抑制劑對比TACE轉化治療初期不可切除HCC的療效和安全性的前瞻性研究^[8]。

在第二項研究中，以侖伐替尼為基礎的三聯療法納入的BCLC B期和C期患者分別占4成和6成。從治療方案及療效來看，研究采用的是侖伐替尼聯合TACE+PD-1抑制劑三聯方案，ORR基于mRECIST高達78.9%，基于RECIST 1.1達38.0%，轉化成功率為50.7%，中位PFS為531±81.2天，1年OS率也高達93.3%，均顯著優于TACE組。

除此之外，在轉化治療研究中安全性也是需要重視的方面，療效與安全性的平衡才能同時兼顧患者的生存及生活質量，因而安全性也是評估治療方案的因素之一。本次報道中，三聯方案≥3級不良事件發生率為53.5%，與晚期一線治療情況相似。總體來說，侖伐替尼聯合TACE和PD-1抑制劑安全有效，可提高不可切除HCC患者的手術切除率，延長OS。

結合本次ESMO大會中報道的上述兩項研究及既往發布的轉化治療相關研究，可以看到目前轉化治療主要目標人群是無法實現R0切除或剩余肝體積（FLR）不足的HCC患者，治療方案以TKI聯合免疫治療為主，ORR是重要的考量因素之一。基于現有的臨床數據來看，TKI+IO+局部治療（如TACE、HAIC）的三聯方案在ORR及轉化率方面表現良好，但≥3級不良事件發生率較高，需要特別關注。

當然，HCC轉化治療還處于初始階段，很多方面仍然值得更加廣泛而深入的探索。例如，如何進一步細分患者類型，從而尋找到轉化治療最佳獲益人群。目前的研究多見于小樣本量臨床研究，缺乏大樣本量、高質量的隨機對照臨床研究結果。

而且現有證據普遍缺乏OS數據，轉化治療最終能否轉化為患者OS獲益仍是亟待回答的問題。

另外藥物對手術安全性有哪些影響？如何使得治療方案的療效與安全性達到平衡？現有有限的臨床研究及證據尚不足以解答這些問題。未來期待更多、更大、更高級別的臨床研究結果，為中晚期HCC患者尋找到最合理的轉化治療策略，從而改善中晚期HCC患者的生存。

HCC的發病機制非常復雜，目前仍然缺乏針對性的生物標記物篩選優勢人群。加上我國HCC疾病特征與西方和日本不同，治療療效也存在差異，因此亟需探索適合中國患者的治療方案。侖伐替尼在全球人群中的臨床研究顯示其與索拉非尼在改善HCC患者OS上等效，但是在中國人群中，數值上體現出更高的OS、PFS和ORR，因此在臨床上得到了廣泛應用。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗是全球和中國首個獲批的肝癌免疫聯合療法，其中位總生存期超過了19個月^[9]。對不可切除的肝細胞癌患者是一個良好的選擇。但是在其注冊臨床研究中，排除了消化道出血患者。在臨床實踐中，由于貝伐珠單抗存在出血風險，限制了這類免疫聯合大分子單抗在臨床與手術治療相結合的應用。

非常遺憾LEAP-002研究沒有達到研究終點，但個人認為不能就此認為侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的療效不如侖伐替尼單藥。原因在于研究設計時預期太高，導致沒有達到預期結果。研究對照組使用侖伐替尼而不是索拉非尼，而侖伐替尼組的OS達到了19個月^[10]，遠超出REFLECT研究的13個月，出乎意料之外，影響了統計學分析的結果。

此外，LEAP-002研究入組了很多西方的非酒精性脂肪肝、丙肝相關性HCC患者，這些類型HCC的發病機制和生物學行為與中國因乙肝引起的HCC不同，治療結局也會不同。亞組分析結果顯示乙肝相關肝癌的HR值更低，不含日本的東亞人群的HR值更低，肝外轉移人群的HR值也更低，這些亞組分析結果是符合臨床預期的。

聯合治療組根據RECIST和mRECIST評估的ORR分別為26.1%和40.8%^[10]，與KEYNOTE-524研究結果基本一致，也與臨床實踐相符合。侖伐替尼單藥組19個月的中位OS也更加堅定了我們在臨床中使用侖伐替尼的信心。聯合治療組的中位OS達到了21.2月，也鞏固了其在臨床中的重要地位。

RATIONALE-301的研究結果顯示，與索拉非尼相比，替雷利珠單抗單藥一線治療不可切除HCC可以帶來等效性的OS獲益^[11]。在聯合治療方面，SHR-1310-lll-310研究表明卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期HCC較索拉非尼顯著改善OS和PFS^[12]。

在轉化治療方面，根據中山大學腫瘤醫院的數據分析，免疫聯合靶向和HAIC等局部治療的ORR可高達50%-60%，在不可切除HCC的降期轉化治療中占據重要地位。正如樊嘉院士所言，中國肝癌需要走中國路線，免疫聯合靶向和HAIC是根據中國患者特征和需求摸索出的中國模式，期待更多中國患者從這一轉化治療模式中獲得根治性治療機會。