歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會是歐洲最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議。2022年ESMO大會于2022年9月9日-13日以線下（法國巴黎）結合線上的方式舉行，ESMO大會涵蓋基礎研究、轉化研究以及最新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術平臺。
肺癌領域有多項重磅研究將亮相今年ESMO大會。本文整理了KRAS突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療領域的部分關鍵研究進展。詳情如下：
CodeBreaK 200：首個關于KRAS G12C 抑制劑的III期研究結果公布
Sotorasib 是一種口服的、不可逆的 KRAS G12C 抑制劑，已獲批準用于經治KRAS G12C 突變晚期 NSCLC 成人患者。I/II期研究顯示，sotorasib在晚期KRAS G12C突變NSCLC中的客觀緩解率（ORR）達到41%，中位無進展生存期（PFS）為6.3個月，中位總生存期（OS）為12.5個月。既往研究顯示，多西他賽在含鉑化療和免疫治療進展的患者中的ORR為12%-14%，中位PFS和中位OS分別為2.8-4.2個月和7.9-9.4個月。今年ESMO大會上，研究者公布了III期CodeBreaK 200研究的初步結果。
CodeBreaK 200研究是首個關于KRAS G12C抑制劑的全球性、開放標簽III 期試驗，2020年6月4日至2021年4月26日期間，345例既往含鉑化療和免疫治療進展后的KRAS G12C 突變 NSCLC 患者納入研究，并被隨機分配至口服 sotorasib（每天 960 mg）或靜脈注射靜脈多西他賽（75 mg/m2，每 3 周一次）。主要終點是按RECIST 1.1標準通過盲法獨立中央審查（BICR）評估的PFS。次要終點包括ORR、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。
2022年8月2日數據截至時，中位隨訪時間為17.7個月。患者基線特征如圖。
研究達到了主要終點，與多西他賽相比，sotorasib可明顯改善患者PFS（HR=0.66 [95% CI：0.51，0.86]，P=0.002）。sotorasib組和多西他賽組的1年PFS率分別為24.8%和10.1%，各亞組的 PFS 獲益一致。
Sotorasib組的ORR也明顯提高，sotorasib組和多西他賽組的ORR分別為28.1% vs 13.2%（P<0.001），兩組的DCR率分別為82.5%和60.3%。兩治療組間的OS率無明顯差異。
在首個針對KRAS G12C抑制劑的III期隨機試驗中，與多西他賽相比，口服 sotorasib 顯示出更好的PFS和ORR，并且具有更好的安全性。
回顧性分析：不論KARS突變類型，一線免疫治療可改善患者PFS
大約20%的肺腺癌存在KRAS突變，它是一種可能會改變腫瘤免疫微環境的致癌驅動基因突變。KRAS G12C是最常見的KARS突變，發現于40%的病例中，與煙草暴露有關。KRAS突變腫瘤具有免疫相關的特性，而KRAS突變在基因組上可能具有異質性，而且目前按KRAS突變類型的免疫療法（IT）的療效尚未得到很好地研究。本研究旨在探索接受免疫治療KRAS突變NSCLC不同隊列的臨床結果。
這是一項回顧性分析，納入2013年6月至2022年3月期間在加泰羅尼亞腫瘤研究所接受治療的 KRAS 突變NSCLC患者。KRAS突變由cobas KRAS突變檢測確定，這該方法是一種實時PCR檢測，可檢測密碼子 12、13 和 61中突變。通過免疫組織化學方法（VENTANA PD-L1 SP263）檢測腫瘤細胞中的PD-L1狀態，并將其分類為PD-L1陰性（＜1%），低表達（1-49%）和高表達（≥50%）。分類變量的卡方檢驗和Kaplan-Meier方法進行生存分析。
在103例患者中，73%為男性，診斷時的中位年齡為62 歲。97%患者為當前/曾經吸煙者，69%患者診斷時為IV期。分別有47%、52%患者為KRAS G12C突變和非KRAS G12C突變。78例患者具有可用的PD-L1表達狀態，高表達、低表達和陰性患者分別為52%、24%和24%。
PD-L1高表達主要見于 KRAS G12C突變患者（69%）（vs 非G12C突變，24%，P=0.01）。所有患者均接受免疫治療，其中97%患者為含PD-（L）1的治療方案，分別有54%、36%、10%患者接受了一線、二線和三線治療。15%患者接受了化療聯合免疫治療方案。
中位隨訪 26.5個月時，研究觀察接受一線、二線、三線治療患者的中位PFS有明顯差異：三組的中位PFS分別為 23.1個月 vs 3.2個月 vs 5.9個月（P=0.036）。
與非KRAS G12C突變（16.7個月）患者相比，KRAS G12C突變患者接受免疫治療的中位PFS為10.1個月（P = 0.78）；G12C、非 G12C突變患者的中位OS分別為32.6個月和26.3個月（P= 0.37）。
不同KRAS突變NSCLC具有異質性。雖然KRAS G12C突變患者的PD-L1 表達水平更高，但在該研究中，KRAS G12C突變和非KRAS G12C突變患者的中位PFS 和的中位OS無明顯差異。此外，研究發現，不論KARS突變類型，一線免疫治療可改善患者PFS。
中國之聲 | 真實世界研究：免疫療法在KRAS突變患者中的療效
免疫治療改善了晚期NSCLC患者的臨床結局，并已成為治療標準。然而，免疫治療在KRAS突變晚期NSCLC患者中的優越療效需要在真實世界研究中進一步驗證。山東省腫瘤醫院王哲海教授牽頭開展的一項研究探討了免疫治療在中國患者中的療效。
這是一項回顧性研究，收集了2018年1月至2020年11月期間在山東省腫瘤醫院及研究接受治療晚期NSCLC患者的臨床、分子學和病理學數據。研究者評估了入組患者的PFS和OS結果。
研究共篩選了793例IIIB-IV期NSCLC患者，最終納入123例KRAS突變患者。98例（79.7%）為IV期，115例（93.6%）為腺癌，31%（38/123）患者接受抗PD-（L）1治療±化療，69%（85/123）患者接受了化療。
結果顯示，患者的中位OS為25.2個月（95% CI：12.97-37.50），中位PFS為9.8個月（95% CI：6.46-13.21）。免疫治療組的中位OS優于化療組（45.2個月 vs. 13.5個月，P=0.001），中位PFS差異無統計學意義（8.8個月 vs. 12.3個月，P=0.916）。
進一步分析表明，與化療相比，免疫治療用于一線（P=0.0269）或二線及三線（P=0.011）時均顯著改善了中位OS。
亞組分析表明，與化療相比，PD-（L）1 治療聯合化療、僅PD-（L）1單抗治療、化療+抗血管生成藥物方案的中位OS明顯延長（NR vs. 45個月 vs. 16個月 vs. 13個月，P=0.007）。
不論治療線數如何，免疫療法對比化療可使KRAS 突變晚期 NSCLC 患者獲得更長的OS。抗PD-（L）1聯合化療可使患者獲得最大生存獲益。
1.LBA10-Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study.2022 ESMO.
2.1127P-Efficacy of current immunotherapies in patients （pt） with metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC） harboring KRAS mutations.2022 ESMO.
3.1128P-Efficacy of immunotherapy in Chinese patients with KRASmutant advanced NSCLC. 2022 ESMO.
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