癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網美麗的西子湖畔，由浙江省數理醫學學會主辦，浙江大學醫學院附屬第一醫院腫瘤內科承辦的第3屆肺癌西子論壇如約而至。應疫情防控的要求，本次會議采用線上會議形式，由上海肺科醫院的周彩存教授和浙江大學醫學院附屬第一醫院的單建貞教授擔任共同主席。
來自全國各地肺癌專家齊聚一堂，共同分享肺癌治療的最新進展，探討未來肺癌治療的新方向、新思路。
周彩存教授：
晚期肺癌免疫治療進展現狀2022
來自上海肺科醫院的周彩存教授為大會帶來了主旨報告。周彩存教授詳細盤點了最新的晚期非小細胞肺癌免疫治療進展。
晚期肺腺癌臨床研究KEYNOTE-189長期生存數據更新，帕博利珠單抗+化療中位總生存期（OS）為22個月，單純化療的中位OS為10.6個月，HR 0.60；肺鱗癌臨床研究KEYNOTE-407長期生存數據更新，帕博利珠單抗+化療中位OS為17.2個月，化療組為11.6個月，HR 0.71。
FDA的一項大型薈萃分析表明，PD-L1≥50%的病人，免疫+化療中位OS 25個月，免疫單藥組為20.9個月，無統計學差異，提示免疫+化療不能改善長生存，在PD-L1高表達人群中，免疫單藥完全可行。
Checkmate 227、Checkmate9LA研究數據表明，相較免疫+化療或者免疫單藥，免疫+免疫對PD-L1低表達病人更有獲益。Gemstone-302研究提示PDL1抑制劑舒格利單抗+化療不差于PD-1抑制劑+化療。
CodeBreak 100/101研究中，KRAS G12C抑制劑Sotorasib（AMG510）聯合帕博利珠單抗或阿替利珠單抗，CTCAE3級以上的肝功能損傷達到75%以上，而ORR并無明顯改善，提示我們KRAS G12C抑制劑+免疫并不能給病人帶來獲益。
為了突變免疫+化療的瓶頸，進一步提高PFS和OS，免疫聯合JAK抑制劑、PARP抑制劑、抗體藥物偶聯物（ADC）、TIGIT單抗等研究正在進行中，部分研究已經展示出較好的獲益。
免疫+抗血管可能是克服免疫治療獲得性耐藥的一種途徑。VEGFR抑制劑雷莫西尤單抗+帕博利珠單抗的研究中，OS有改善趨勢，阿替利珠單抗+卡博替尼的研究也提示PFS、OS延長。
周教授最后總結，免疫單藥或聯合化療是驅動基因陰性晚期NSCLC一線治療標準，PD-L1高表達者，免疫治療+化療不改善長期生存；PD-L1陰性表達者，雙免治療可以改善長期生存；新的免疫聯合策略正在研究中。
范云教授：
NSCLC罕見靶點治療進展
來自中國科學院大學腫瘤醫院的范云教授分享了2022年晚期NSCLC罕見靶點治療進展。隨著高通量測序技術的發展，肺癌分子圖譜不斷演變。
KRASG12C為NSCLC中最主要的突變亞型，在西方非鱗NSCLC發生率約為13%，在中國NSCLC發生率約為3%。在國內的臨床實踐中，KRASG12C突變的晚期NSCLC的治療，仍主要采用驅動基因陰性患者的標準治療，一線為免疫治療±化療，二線治療以單藥化療為主，有效率和生存期均不理想。
2021年，Sotorasib在經治KRASG12C突變NSCLC患者中的療效數據公布。2021年5月FDA批準Sotorasib上市，用于治療攜帶KRASG12C突變的晚期經治NSCLC患者，KRASG12C突變NSCLC邁入了靶向治療時代。
與此同時，Adagrasib也開展了針對經治KRASG12C突變NSCLC患者的KRYSTAL-1研究，并在2022 ASCO大會上公布了兩項重磅研究結果——隊列A總體人群結果以及中樞神經系統（CNS）轉移人群的結果。
隊列A共116例患者入組，中位年齡為64歲，ECOG PS為1分的患者占比84%；中位經治線數為2線，接受3線及以上治療的患者達22%；98%的患者既往接受過免疫治療和含鉑化療。
研究結果顯示，Adagrasib后線治療的療效大幅超越了既往標準二線化療的療效（單藥多西他賽二線治療的ORR約10%），ORR高達43%（95例可評估患者的ORR達51%），中位PFS為6.5個月，中位OS為12.6個月，為臨床后線治療帶來了新的希望。
安全性方面，Adagrasib的治療相關不良事件（TRAEs）可控可管理。在33例經治且穩定CNS轉移的患者的回顧性分析中，Adagrasib的顱內客觀緩解率（IC-ORR）為33%（RANO標準評估），中位IC-DOR達11.2個月。
而在KRASG12C突變伴活動性、未經治療的CNS轉移NSCLC患者中，Adagrasib同樣顯示出令人鼓舞的和持久的CNS特異活性，IC-ORR為32%，中位顱內DOR未達到。
Adagrasib在KRASG12C突變NSCLC、治療和未治療CNS轉移患者中表現出令人鼓舞的臨床活性，對該類腦轉移的患者人群的擴大準入計劃已開放，未來結果值得進一步關注。
今年還有多個其他KRASG12C藥物后線治療數據在各大年會上進行了公布，包括：D-1553，GDC-6036，JDQ443，JAB-21822等。這些藥物在早期研究結果中表現出了不錯的初步療效，期待進一步擴大樣本量進行驗證。
CodeBreaK200研究比較了KRAS抑制劑sotorasib與標準化療多西他賽在KRASG12C突變NSCLC患者一線治療匯總的療效和安全性，研究結果顯示，sotorasib組存在PFS和ORR獲益，但兩組之間的OS無顯著差異。
聯合治療是抗腫瘤前移探索之路。一項研究探索了Sotorasib聯合SHP2抑制劑的療效及安全性。SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，連接生長因子、細胞因子、整合素信號與下游RAS/MAPK信號通路，調節細胞增殖和生存。Sotorasib/SHP2抑制劑組合療法在11例NSCLC入組患者中呈現了良好的初步療效和安全耐受性。
2022年世界肺癌大會（WCLC）上Sotorasib公布了2項組合療法的數據。在I/II期CodeBreak 100和CodeBreak 101試驗中，研究人員審查了接受Sotorasib聯合帕博利珠單抗或阿替利珠單抗治療的患者的療效與安全性。
在納入的58例患者中，29例患者先接受21天/42天的Sotorasib治療，然后接受PD-L(1)抑制劑治療（序貫治療組）；另外29例同時接受兩類藥物聯合治療（同步治療組）。
在療效方面，所有接受治療患者的ORR為29%，DOR為17.9個月，OS為15.7個月，與Sotorasib單藥的ORR為37.1%、OS為12.5個月相比，Sotorasib與PD-(L)1組合的療效遠未達到預期。
安全性方面，Sotorasib聯合免疫療法3-4級嚴重肝毒性反應的發生率高于Sotorasib單藥療法，肝毒性問題不可忽視。PD-(L)1抑制劑和Sotorasib同時使用前景不容樂觀，序貫治療則還待觀望。隨著精準治療觀念的普及，越來越多的KRAS靶向藥物也即將或已獲批進入臨床實踐。
未來臨床治療武器增多的同時，醫生也面臨更加復雜的治療選擇問題。共突變情況、耐藥情況、腦轉移情況等都將影響NSCLC人群的治療決策。期待更多的臨床研究數據指引我們未來的探索方向，一步步解決實際臨床問題，為患者帶來切實的獲益。
近兩年國內外已有針對NSCLC MET ex14跳躍突變的靶向藥獲批有capmatinib、tepotinib、Savolitinib、Glumetinib。Tepotinib的一線療效為ORR達60%，中位OS為21.1月，對腦轉移患者中顯示良好的顱內活性；Capmatinib的一線療效為ORR達65%，中位OS為20.8個月；兩者均為MET ex14跳躍突變在NCCN肺癌指南中的一線優選。外周水腫是MET抑制劑最常見的不良反應，Savolitinib肝毒性較高。Amivantamab在MET ex14跳躍突變NSCLC中的ORR為33%，但水腫發生率較低。
而關于ROS1，一項關于恩曲替尼應用于ROS1+NSCLC一線治療的研究顯示，患者ORR為68.7%（95%CI，56.2%-79.4%），中位DOR為35.6個月（95%CI，13.9-38.8），中位PFS為17.7個月（95%CI，11.8-39.4），中位OS為47.7個月（95%CI，43.2-NE）。針對患者顱內病灶的分析顯示，所有患者的IC-ORR為49%，中位IC-DOR為12.9個月、
NSCLC中RET融合發生率約為1%~2%。研究顯示普拉替尼的真實世界ORR為54.5%，Selpercatinib的真實世界ORR為50%，印證了ARROW臨床研究展示出的優異療效。
研究探索了達拉非尼聯合曲美替尼一線治療中國晚期BRAF V600E突變型NSCLC患者的療效與安全性。結果顯示，中位隨訪時間為5個月時，ORR為75%（95%CI：50.9-91.3）。
由于隨訪時間較短，未達到中位DOR、PFS和OS。曲美替尼的中位暴露時間為4.11個月，達拉非尼為4.39個月。最常見的不良事件（AE）是發熱（45%）、貧血（40%）、天冬氨酸轉氨酶升高（35%）和低白蛋白血癥（35%）。11例患者（55%）報告了≥3級AE，沒有5級AE。
本次報道的研究結果印證了雙靶治療在國際研究中的ORR數據，甚至更優，ORR達75%；且相較于目前一線其他用藥方案（包括免疫聯合化療方案），雙靶治療顯示出更優的縮瘤獲益，本研究目前中位隨訪時間有限，PFS和OS數據尚未成熟，但雙靶治療全球注冊研究BRF113928研究的中位OS為24.6個月，5年OS率為22%，證實了長期的生存獲益。
董曉榮教授：
III期NSCLC治療進展
來自華中科技大學協和醫院的董曉榮教授為我們分享了Ⅲ期NSCLC的治療進展和現狀。董教授指出PACIFIC模式奠定了Ⅲ期不可切除的NSCLC標準治療。基于PACIFIC研究，目前多種免疫與放化療不同聯合模式的大型前瞻性研究正在開展，期待這些研究結果的公布，進一步改善不可切局晚期NSCLC的預后。
同時董教授提出了在免疫治療時代不可手術局部晚期NSCLC治療的思考：PD-L1表達的應用還存在一定的爭議，ctDNA、MRD對療效的預測作用值得進一步探索。驅動基因陽性的不可切除的Ⅲ期NSCLC，最佳治療方案仍在探索中，EGFR-TKI與CRT聯合顯示出不錯的療效。
王志杰教授：
肺癌免疫治療標志物的熱點探索
來自中國科學院大學腫瘤醫院的王志杰教授為我們帶來了肺癌免疫治療標志物的熱點探索。王教授指出免疫治療時代，免疫標志物的研究已經走了很長的階段，但仍不如人意。其中傳統的標志物，PD-L1表達可能是循證醫學證據最多的一個標志物，但因為腫瘤的異質性及動態性，仍面臨很多的挑戰。
腫瘤突變負荷（TMB）有一定的預測價值，但在聯合治療時代，仍然有自身的局限性。根據這一困境，越來越多關于新型標志物的探索正在如火如荼地進行中，一類基于腫瘤內因，比如來自于腫瘤細胞自身的信號通路。
第二類來源于腫瘤環境，包括局部血管和免疫微環境以及機體的宏環境，相關的研究主要來源于回顧性研究，未來需要更多的前瞻性研究去進一步證實。王教授指出：目前沒有一個單一的標志物可以很好的預示免疫治療效果，不同標志物的聯合可能是更優化的方法，未來需要更多的臨床試驗去深入探索和證實。
梁文華教授：
早期肺癌的精細化診療和轉化研究
來自廣州醫科大學附屬第一醫院的梁文華教授分享了在ESMO上報導的他們自己團隊在早期肺癌的精細化診療和轉化研究的成果。，早期發現、精準治療是肺癌防控的的關鍵，通過低劑量肺部CT篩查能夠降低人群肺癌相關死亡率，改善肺癌預后。
檢測ctDNA甲基化水平、結合人工智能分析肺結節影像等方法可大幅度避免肺結節過度手術，有效避免過度治療，避免延誤診斷。梁文華教授團隊通過分析來自中美的兩個大人群數據，首次提出需精準化處理早期肺癌的淋巴結清掃，清掃16個以上的淋巴結可提高10%肺癌患者的生存率。
梁文華教授另外還分享了肺癌淋巴結轉移的相關分子特征。多個肺癌分子模型可精準預測高復發風險的早期肺癌人群，進行相對應的術后輔助化療從而有效延長生存率。梁文華教授分享了大量早期肺癌的轉化研究，為臨床醫生的決斷策略提供了更精細化的依據。
單建貞教授：
NSCLC術前新輔助治療進展
來自浙江大學醫學院附屬第一醫院的單建貞教授為我們盤點梳理了最新的NSCLC術前新輔助治療進展。基于III期臨床研究CheckMate-816，無論患者PD-L1表達水平、腫瘤組織學類型、疾病分期如何，納武利尤單抗+含鉑雙藥化療可降低患者疾病的復發、進展或死亡風險。
對新輔助期間的健康相關生活質量評分（HRQoL）沒有顯著的不利影響，其安全性與既往報道一致。伊匹木單抗+納武利尤單抗聯合新輔助放化療的臨床研究結果同樣證明免疫新輔助的安全性。
免疫新輔助治療臨床研究數據的總生存期顯示出積極的早期獲益趨勢，患者長期生存值得期待。但隨之而來的個體化最優治療模式的選擇、圍手術期治療不良反應的管理等問題也需要更多臨床試驗的深入探索。
楊帆教授：
NSCLC術后輔助治療進展
來自北京大學人民醫院的楊帆教授分享了非小細胞肺癌術后輔助治療的進展現狀。楊帆教授首先介紹了具有里程碑意義的ADAURA研究，第三代EGFR-TKI奧希替尼作為輔助靶向治療，展現出現了壓倒性的療效優勢，基于該研究成果，NCCN指南連續3版對奧希替尼輔助治療的推薦進行更新。
楊教授隨后解讀并比較了2項關于免疫輔助治療的臨床研究，無論PD-L1表達水平如何，帕博利珠單抗均可成為輔助治療的新選擇，然而，阿替利珠單抗在PD-L1高表達人群中帶來顯著獲益。最后，楊教授提出，早期免疫治療未來可期，但仍有許多問題等待臨床試驗的研究者進一探索和解答。
王寶成教授：
免疫治療耐藥機制及診療策略
來自解放軍第960醫院的王寶成教授和我們分享了免疫治療耐藥機制及診療策略。王教授指出，免疫治療耐藥分為原發性、適應性和獲得性耐藥。耐藥的發生，與腫瘤細胞本身、T細胞和腫瘤微環境相關。
耐藥發生以后，國內外五大臨床指南尚無標準的二線治療方案推薦，但我們仍然可以從增強腫瘤抗原生成與呈遞、加強T細胞功能與浸潤、破外免疫抑制微環境等方面優化治療策略。
王教授表示，新抗原疫苗或溶瘤病毒等新療法聯合免疫檢查點抑制劑治療實體瘤可以明顯增強腫瘤中細胞毒性T細胞浸潤，并抑制調節性T細胞活性，具有良好的安全性和治療前景。
王慧娟教授：
小細胞肺癌治療進展盤點
來自河南省腫瘤醫院的王慧娟教授為我們盤點總結了小細胞肺癌治療的最新進展。王慧娟教授指出，小細胞肺癌是臨床治療當中的難題，診療策略進展相對緩慢，而免疫治療的應用開啟了小細胞肺癌治療新篇章，帶來了免疫治療聯合用藥策略的探索與優化。
如抗PD-L1聯合化療為廣泛期小細胞肺癌患者帶來了持久的生存獲益，成為廣泛期小細胞肺癌治療中里程碑式的突破，而真實世界的研究結果進一步驗證了其臨床療效。在復發的小細胞肺癌中，以免疫或靶向為基礎的聯合方案觀察到獲益，未來仍需隨機對照臨床試驗驗證；而對于局限期小細胞肺癌，多項II/III期臨床試驗聚焦免疫治療前移，其數據令人期待。
王教授認為，在小細胞肺癌治療中，機遇與挑戰并存，需要未來更深入的探索。比如關注免疫聯合維持治療，為小細胞肺癌帶來治療新模式；篩選多維度生物標志物并進行臨床驗證，為小細胞肺癌的精準化管理指導方向；嘗試早期的聯合治療、新藥與免疫協同治療，為預防或者克服耐藥提供策略。
吳杰教授：
臨床研究設計之我見-統計師篇
來自浙江大學醫學院附屬第一醫院的吳杰教授分享了臨床科研中常見統計方法。吳杰教授系統地講解了臨床研究的背景，臨床研究統計方法，臨床預測模型，數據可視化以及分享了吳教授的前期工作。吳教授通過文獻解讀詳細講解了臨床預測模型的七個步驟，強調了在展示數據的時候數據可視化的重要性。最后，吳教授分享了他在柳葉刀子刊發表的研究成果的設計，投稿和接受的過程。
孫建國教授：
從臨床問題出發寫基金-臨床醫師篇
來自陸軍軍醫大學第二附屬醫院的孫建國教授為我們傳授了從臨床問題出發寫基金的經驗，包括臨床基金基本要素，臨床基金的八股文以及科研思路的來源。孫教授強調了要找自己的優勢，強調創新型，并通過查高分文獻，請教該領域專家以及利用數據庫和生信去明確自己的研究方向。
此外，還為我們講述了題目、摘要、立論、內容、方案以及基礎的寫作注意要點。最后，通過分享自己團隊所做的工作和申請的課題，為我們言傳身教地解答了寫基金的困惑。
林根教授：
NSCLC免疫治療療效標志物研究點滴分享
來自福建省腫瘤醫院的林根教授為我們帶來了免疫治療相關標志物的探索研究的相關內容分享。林教授介紹了一項腫瘤成纖維細胞與免疫細胞的相關作用的研究。免疫微環境的歷程是認識腫瘤免疫機制、尋找新靶點、靶標的過程。免疫微環境復雜包括免疫細胞、間質細胞，其中間質細胞中一種比較重要的成分是腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblast，CAF)。
林教授指出CAF在既往基礎研究常常被認為是一個負性的免疫調節因子，但不同亞型CAF可能顯示不同功能。林教授的研究先通過生信分析進行數據挖掘，再進行相關的臨床驗證。
林教授的研究第一部分納入3個數據庫，探索免疫細胞與CAF的關系，分析顯示：免疫細胞與CAF呈適度正相關，隨后該研究進行了初步的臨床驗證，CAF、CD8陽性T細胞單獨顯示出一定的預后價值，但兩個聯合的免疫細胞/CAFs的比值這一指標預測效能更大，這也許說明兩者聯合更能反應腫瘤微環境免疫應答的過程。
此外，林教授團隊研究還發現CFR作為療效預測因子的價值，不同癌種中CFR比值越高，免疫治療療效越高，該研究還探索了CFR與經典療效預測因子PD-L1、TMB的關系，分析顯示CFR作為療效預測因子與PD-L1、TMB無明顯的關系，提示多種不同維度標志物的聯合可能呈現互補的價值，可以更好的預測免疫治療療效。
但該研究仍有許多值得思考及不足之處，在檢測方法、CAF異質性、不同標志物的比較等方面仍需進一步的機制探索及臨床驗證。
蘇春霞教授：
生物技術推動肺癌內科治療的展望
來自同濟大學附屬上海市肺科醫院的蘇春霞教授分享了關于生物技術推動肺癌內科治療的展望。蘇春霞教授以PD-1/PD-L1為引，深入淺出地講解了一些新的免疫治療和靶向治療的臨床研究，同時展望了個性化腫瘤治療的未來方向。比如尋找到超越PD-1/PD-L1的藥物，還有圍手術期應用免疫藥物和靶向藥物。
蘇春霞教授深入介紹了正在進行的肺癌相關臨床研究的免疫/靶向藥物。包括腫瘤免疫雙抗性抗體，腫瘤免疫三特異性抗體，HER2突變的新藥，新一代的ADC類藥物，個性化疫苗等。
其中較為令人看好的腫瘤免疫雙抗性抗體，它是基因工程抗體的一種，能同時靶向2個抗原，或者1個抗原的2個不同表位，激發導向性的免疫反應。
目前在肺癌領域正在開展的雙抗性抗體，包括KN046，AK104，AK112，MK7824等，新的雙抗性抗體的初步臨床研究結果能夠超越目前市面的靶向藥物，或者有很好的補充作用。
另外，新一代ADC類藥物的載藥方向也是后續一個重要的研究方向。除了靶向藥物以外，個性化疫苗也是肺癌未來治療的新方向。利用患者的活檢標本制備疫苗，期間免疫藥物治療，疫苗制備完成后與免疫藥物聯合治療。
蘇春霞教授還分享了溶瘤病毒在肺癌治療中的進展。溶瘤病毒是一個高效低毒的治療方式，抗腫瘤機制包括直接裂解腫瘤細胞，起到原位疫苗和遠端的效應，可以誘導固有免疫和激發適應性免疫應答，破壞腫瘤的血管系統，改善抑制性的一個微環境。
蘇春霞教授指出，尋找最有效的腫瘤抗原，克服實個性化實體瘤中物理和免疫的瓶頸。最大程度殺傷腫瘤細胞，又不損傷周圍細胞是我們最終的追求。
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