大默之聲 點亮寰宇–外科視角看2022 ESMO食管癌研究進展

問題1：今年ESMO大會雖然并未披露重磅的食管癌研究結果，但在局部晚期食管癌免疫治療領域也公布了一些研究進展。有哪些研究引起了您的關注？未來有哪些重磅研究值得關注？

李志剛教授：食管癌是中國高發的腫瘤之一，中國食管癌占到全球病例的一半以上，且生存預后很差，總體的疾病負擔非常重。而由于早期食管癌患者往往沒有明顯的體征，患者在就診時約80%已處于中、晚期，往往需要采用綜合治療手段治療。

對于不可切除的局部晚期食管鱗癌，國內外指南的標準治療均是根治性放化療，但病理完全緩解（pCR）和生存期并不令人滿意。

今年ESMO大會上公布了EPOC1802研究，納入55例不可切的ESCC患者在接受60Gy根治性放化療（dCRT）后采用阿替利珠單抗（Atezolizumab）鞏固治療1年，在38例患者中觀察到臨床完全緩解（cCR）率可以達到42.1%，而且不管是在原發還是術后局部復發的患者都有療效的提升，cCR分別是40%和50%；在原發人群中，中位OS達31個月^[1]。

這項II期研究也提示，dCRT后的免疫鞏固治療對于短期和長期療效均有提升，值得后續進一步的研究。在該領域目前還有KEYNOTE-975、KUNLUN和SKYSCRAPER-07這三個全球III期臨床研究正在開展中，另外國內還有ECORT-CRT和RATIONALE-311兩項研究也在開展中，均是采用免疫聯合放化療模式，也期待這些研究的最終數據。

問題2：可切除食管癌是食管外科醫生的一個關注焦點。ESMO大會在可切除局部進展期食管癌的治療方面公布了哪些研究進展？

李志剛教授：對于可切除人群，手術是首選，但由于絕大多數食管癌患者在確診時已處于局晚期階段，以術前新輔助治療聯合手術的多學科綜合治療模式越來越受到大家的重視。新輔助放化療是目前的標準，但在實際臨床實踐中可能存在一定局限，而即使接受新輔助放化療患者的術后復發率也較高。

基于免疫治療在晚期食管癌的成功經驗，免疫治療在更早期的疾病應用可能可以更好地發揮全身抗腫瘤作用。今年ESMO大會就公布了4項免疫聯合化療用于局部進展期食管鱗癌新輔助治療的研究，其中有3項是來自我國研究者牽頭開展的PD-1免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）聯合不同化療方案的研究， 包括

• 一項單中心、單臂的研究入組了28例患者(cT1b-cT2 N+ or cT3-cT4aNany)，采用兩個療程的卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇和奈達鉑的方案， pCR率能達到41.7%^[2]；

• 還有一項研究采用兩個療程的卡瑞利珠單抗聯合多西他賽和卡鉑，入組了30例患者（T2-4aN0M0, T1-4aN+M0）， pCR率僅為20%^[3]。

這兩個研究所顯示的不同pCR率可能提示，PD-1聯合不同化療方案的療效可能不僅相同；白蛋白紫杉醇是否和PD-1類藥物存在某些協同作用機制，值得進一步探索。

問題3：對于食管癌新輔助免疫治療療程的研究有何進展？增加療程能否提升pCR率？

李志剛教授：今年ESMO公布另一項免疫聯合化療新輔助治療的研究采用了3個療程卡瑞利珠聯合白蛋白紫杉醇和卡培他濱方案，pCR為33.3%^[4]。另一項多中心隨機雙盲的研究采用的是PD-L1抑制劑Socazolimab單抗聯合白蛋白紫杉醇和順鉑 4個周期的治療模式，免疫聯合化療組和化療組的pCR分別為41.4% 和27.6%^[5]。這兩項研究結果顯示，3周期和4周方案都顯示出了不錯的短期療效。

其實新輔助免疫治療先前也已公布了多項II期研究的結果，包括帕博利珠單抗聯合化療模式的KEYSTONE-001和NICE等研究所展示的pCR率都能達到40%以上^[6，7]，而聯合放化療模式的PALACE-01研究的pCR更是達到了55.6%^[8]。對這些模式的探索目前也正在開展擴大樣本量的研究，以期驗證免疫聯合化療，或免疫聯合放化療方案的療效。

總體來說，以免疫治療為基礎的聯合模式已成為局部晚期食管癌的研究熱點，未來也肯定將進一步改變指南，影響臨床實踐，但目前我們還得讓“子彈多飛一會兒”， 靜候多項III期臨床研究的結果。

問題4：關于食管癌的靶向治療的進展并不順利，幾項針對晚期食管癌的重磅研究多以失敗告終。在食管癌新輔助治療領域有無突破？今年ESMO在這個治療領域有無公布研究成果？

袁勇教授：在局部晚期食管癌的新輔助治療的探索中，除了免疫治療外其實還有一些其他靶點的藥物也在持續進行著探索，例如抗血管生成的藥物，血管內皮生長因子（VEGF）在許多腫瘤中表達并誘導形成的異常的腫瘤血管，刺激腫瘤血管形成，使血管易漏、扭曲，不成熟。

抗血管生成藥物進入細胞內可與VEGFR 受體胞內末端結合后可以阻斷受體末端的磷酸化，從而進一步抑制下游信號傳導，阻止 VEGFR 依賴的血管生成，從而抑制腫瘤細胞活性起到抗腫瘤作用。在晚期食管癌患者的治療中，抗血管生成藥物占據著一定的地位，往往會和化療、放療以及免疫治療等聯合使用。

今年ESMO也更新了一項小分子抗血管靶向藥物安羅替尼聯合化療在局部晚期食管癌新輔助治療的研究，這項研究納入了II-III期的食管癌患者，接受2個周期的安羅替尼聯合白蛋白紫杉醇和順鉑的新輔助治療，4周后接受根治性手術^[9]。

33例符合要求的患者中有22例接受了新輔助+手術的治療，2022 年 4 月 10 日數據截止時，22 例患者（100.0%）接受了R0 切除，這部分患者的最佳總緩解率ORR 為 86.4%，DCR 為 100.0%^[9]。其中，4例（18.2%）被證實為pCR。安全性分析表明，最常見的治療引起的不良事件是胃腸道反應（81.8%）、肝損傷（18.2%）、低鉀血癥（15.2%）、惡心（15.2%）和骨髓抑制（12.1%），其中1例患者出現 3 級中性粒細胞減少癥 (3.0%)^[9]。

從這項小樣本的研究中我們看到該新輔助治療方案的安全性是可控的。初步結果也表明，安羅替尼聯合白蛋白結合型紫杉醇和順鉑在 ESCC 的新輔助治療中表現出一定的療效。

問題5：還有哪些潛在的靶點和靶向藥物有望為食管癌治療帶來突破？

袁勇教授：除了這些大家比較熟悉的靶點在往更早期探索外，也有一些新的靶點也走的比較早，注意到ESMO還有一項研究用的是CD40激動劑，CD40其實也屬于免疫治療的范疇，但它不同于PD-1/CTLA-4等抑制劑用來恢復先前已建立的抗腫瘤活性。CD40、4-1BB等刺激性免疫治療靶點則用激動劑來激活免疫，主要集中在免疫反應的早期階段。CD40-CD40L是一對共刺激分字，在抗原呈遞過程中起著關鍵作用，能間接地激活T細胞。

Sotigalimab (Sotiga) 是一種高親和力、強效的 CD40 激動劑，能夠通過激活樹突狀細胞 (DC)、T 細胞、NK 細胞、B 細胞和 M1 巨噬細胞來誘導和擴大抗腫瘤免疫反應。

此次ESMO公布了一項Sotiga 聯合放化療新輔助治療食管癌的II期臨床研究結果。該研究納入符合要求的可切除（T1-3，Nx）食管癌患者， 接受卡鉑 (AUC 2)/紫杉醇 (PTX) (50 mg/m2) 每周 x 5 次，放療 50.4Gy + 最多4 劑 Sotiga的治療^[10]。

34例接受治療的患者中28例可評估療效，其中10例患者觀察到pCR（36%），ORR為93%；根據組織學類型觀察到鱗癌患者具有更好的pCR反應，鱗癌和腺癌的pCR分別為60%（3/5）和30%（7/23）^[10]。

與Sotiga 相關的 AE (> 20%)主要有：惡心、寒戰、疲勞、細胞因子釋放綜合征 (CRS)、發熱等，但大多數 1-2 年級，其中有3 例 (9%) 患者觀察到 >3 級 CRS^[10]。

這項在國外開展的研究雖然納入的鱗癌患者僅占比24%，但從初步療效數據可以提示鱗癌患者在這一聯合模式中的優勢，對于中國90%以上的鱗癌患者來說，這是一種值得進一步探索的方案，但仍需警惕CRS這個AE的風險。

總體來說在更早期的食管癌，疾病負荷尚可控、患者體能狀態較好的階段去采用更為積極的治療將會對患者的整體生存起到積極的作用。

參考文獻：

[1] Bando H et al., A multicenter phase II study of atezolizumab monotherapy following definitive chemo -radiotherapy for unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (EPOC1802), 2022 ESMO, Abs#1211P

[2] Dong Yi et al., Neoadjuvant therapy of camrelizumab combined with chemotherapy in patients (pts) with resectable esophageal squamous cell cancer (ESCC): preliminary results of a pre- operative phase exploratory clinical trial， 2022 ESMO, Abs#1225P

[3] Wang R et al., Neoadjuvant camrelizumab plus docetaxel and carboplatin in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)：A prospective study, 2022 ESMO, Abs#1234P

[4] Yang G et al., Three Courses of Neoadjuvant Camrelizumab Combined with Chemotherapy in Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC): A Prospective Phase II Clinical Trial, 2022 ESMO, Abs#1256P

[5] Li Y et al., Neoadjuvant PD-L1 inhibitor (Socazolimab) plus chemotherapy in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a multicenter, randomized, double-blind phase II study, 2022 ESMO, Abs#1207P

[6] Shang X et al., Safety and Efficacy of Pembrolizumab Jiang Combined with Paclitaxel and Cisplatin as a Neoadjuvant Treatment for Locally Advanced Resectable (stage Ⅲ) Esophageal Squamous Cell Carcinoma (Keystone-001): Interim Analysis of a Prospective, Single-arm, Single-center, Phase II Trial， 2021 ESMO-IO, Abs# 435

[7] Liu J et al., Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma, J Immunother Cancer. 2022 Mar;10(3):e004291. doi: 10.1136/jitc-2021-004291.

[8] Li CQ et al., Preoperative pembrolizumab combined with chemoreadiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1), European Journal of Cancer, 144(2021) 232-241

[9] Zhang Y et al., Update results of anlotinib combined with nab-paclitaxel and cisplatin as neoadjuvant treatment for esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, open-label phase Ⅱ clinical trial, 2022 ESMO, Abs#1252P

[10] Ko A.H et al., A multicenter phase 2 study of sotigalimab (CD40 agonist) in combination with neoadjuvant chemoradiation for resectable esophageal and gastroesophageal junction (GEJ) cancers, 2022 ESMO, Abs# 1229P