肝癌革新“大默無限”｜肝膽外科“大咖”點評 2022 ESMO 重磅進展

鄭樹森 院士

問題1：肝癌每年死亡病例僅次于肺癌，居于第二位。如何提升我國肝癌的五年生存率？

我國是肝癌大國，全球新發肝癌病人將近一半在中國。近幾十年來，我們國家在肝癌的預防與治療做了大量的投入，也獲得了很多積極的成果。

在防治上，中國肝癌病人具有中國特色，多由乙肝病毒感染導致。乙肝病毒感染人體后，從肝纖維化、肝硬化到肝癌三步曲是非常明確的發病原因，因此降低乙肝感染率是關鍵。我們國家持續不斷地普及和加強乙肝疫苗的接種，降低乙肝病毒的感染人數，相信肝癌的發病率會隨之有明顯的下降。

首先，肝癌的早篩早診是延長患者生存的關鍵。甲胎蛋白、異常凝血酶原、二代測序、循環腫瘤細胞（CTC）等多種手段不斷發展，期望提高肝癌的早篩率。

其次，肝癌的治療步入了全新的時代。除了手術治療，介入治療，射頻消融傳統治療手段水平的提高，近些年來新型藥物陸續涌現，從原來的索拉非尼，瑞戈非尼，到現在的侖伐替尼等，還有多個免疫治療藥物也陸續獲批，通過多手段的綜合治療，肝癌病人更有可能獲得長期生存的機會。

更重要的是，醫生的觀念也隨著治療手段的進步得以提升，提出了聯合治療、轉化治療、新輔助治療及輔助治療等理念。肝膽外科醫生的治療理念也發生了重大的轉變，不僅僅只關注手術，更關注術前和術后的全程管理，使病人能獲得更安全和有效的治療方案。

總之，中國肝癌的五年生存率在各界的共同努力下有了明顯的提高，但仍然任重而道遠，需要我們臨床醫生進一步挖掘肝癌的本質特征，進一步探索精準有效的治療方法。

問題2：在肝移植治療領域，如何看待系統治療的價值？

我國肝癌發病率高，肝癌肝移植需求量大。為此我們立足國情首創“杭州標準”，在“米蘭標準”的基礎上擴大了能夠接受肝癌肝移植人群，使更多患者受益，并得到國際認可和推廣。

系統治療藥物的更新為肝癌肝移植的降期治療、橋接治療和腫瘤復發防治帶來突破。多項真實世界研究顯示，以侖伐替尼為主的綜合治療對預防移植術后的腫瘤復發起到積極作用。但免疫治療在能否用于肝移植患者仍存爭議，有待再探索。

欽倫秀 教授

問題3：2022 ESMO公布的晚期肝癌一線治療的多項重磅研究結果對我國HCC治療的臨床實踐有何影響？

LEAP-002、SHR-1210-III-310、RATIONALE-301三項肝癌一線治療的III期研究以LBA形式在ESMO上重磅公布結果，備受大家的關注。

LEAP-002^[1]為侖伐替尼聯合帕博利珠單抗對比侖伐替尼一線治療晚期肝細胞癌的雙盲安慰劑對照的III期隨機對照研究，它是目前唯一一個將侖伐替尼作為對照組的研究，并采取盲態設計，證據級別高。Ib期研究KEYNOTE-524侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療晚期肝癌取得了令人鼓舞的療效數據，因此LEAP-002一直令人期待。

非常遺憾的是，LEAP-002研究沒有達到預設的優效性統計學顯著性差異，但相比于侖伐替尼單藥，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼顯示出總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的改善趨勢。對照組侖伐替尼單藥治療的中位OS達到了既往III期研究前所未有的19.0個月，因此，過低預估對照組的生存期有可能是造成LEAP-002“滑鐵盧”的重要原因。

另外，LEAP-002入組了很多西方的非酒精性脂肪肝、丙肝相關HCC患者，HBV感染HCC患者和亞洲患者（除日本）入組比例少。不同病因學的患者人群對治療有不同的反應。

RATIONALE-301^[2]的研究結果顯示，與索拉非尼相比，替雷利珠單抗單藥一線治療不可切除HCC帶來的OS非劣效于索拉非尼，為肝癌一線治療帶來了新選擇。同時SHR-1310-lll-310研究^[3]顯示，卡瑞利珠單抗和阿帕替尼的組合相比于索拉非尼顯著改善OS和PFS，為聯合治療新增了一種新方案。

問題4：LEAP-002是否是一個失敗研究？如何看待其對臨床實踐的價值？

LEAP-002研究雖然是陰性結果，但不能完全否定帕博利珠單抗聯合侖伐替尼的治療價值。從整體人群來看，聯合治療組可以達到26.1%（RECIST1.1）和40.8%（mRECIST）的客觀緩解率（ORR），中位OS達到了21.2月，顯示出對于晚期肝癌患者令人鼓舞的療效，結果與我們在臨床使用經驗相符。

從亞組分析來看，對于肝外轉移、HBV陽性、AFP大于400 ng/ml的肝癌患者，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼相比于侖伐替尼單藥的療效獲益更突出，有可能是該組合的優勢人群。

目前晚期肝癌系統治療如何優化排兵布陣是仍然存在爭議的話題，需要對治療目的、患者情況、藥物研究數據等多方面綜合考慮。以侖伐替尼為主的靶免聯合治療是首選方案，LEAP-002研究再次為侖伐替尼的一線治療基石地位提供了更多證據，越來越多的真實世界證據表明以侖伐替尼為基礎的多種聯合治療能為肝癌患者帶來更好的獲益。

問題5：如何看待肝癌系統治療的發展方向，存在哪些挑戰？

肝癌系統治療在臨床實踐中仍然存在許多需要解決的科學問題，如何用好手中的武器，進一步提高肝癌患者5年的生存率是我們要繼續探索的共同課題。

目前系統治療總體的有效性還是相對有限，比如說以聯合方案的ORR來衡量，A+T組合的ORR為33.2%（mRECIST）^[4]，剛剛公布的LEAP-002，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼（可樂組合）的ORR為40.8%（mRECIST）^[1]。針對這個問題，需要我們探尋一些生物標志物，判斷哪些患者可以從哪些治療方案中獲益。

2021年我們華山醫院普外科團隊在《Hepatology》雜志發表的一項研究顯示，在動物模型發現侖伐替尼通過FGFR4通路可以增敏PD-1的機制，并在臨床隊列中進行了驗證；對于FGFR4和Treg高的肝癌患者，侖伐替尼聯合PD-1的有效率遠遠高于FGFR4和Treg都低的患者^[5]。這也提示我們需要更多基礎研究闡釋肝癌和每種藥物作用的內在機制，幫助我們探尋到精準的生物標志物，指導臨床實踐。

陳亞進 教授

問題6：以免疫和靶向藥物為代表的肝癌系統治療為肝癌治療帶來了很多組合和變化。系統治療為我國肝癌外科治療帶來怎樣的變革？

在我國，外科治療是肝癌治療最重要的治療手段之一。然而，我國早期肝癌初診時不足30%，70%-80%的肝癌在發現時已處于中晚期，大多數患者已經喪失了手術切除的機會，或者即使能被手術切除，但因為已出現血管侵犯，比如合并門靜脈癌栓，所以術后復發率很高。我國中晚期肝癌的五年生存率不足20%。

系統治療近兩三年發展迅速，為外科醫生帶來了無限可能，外科醫生的理念也隨之發生了很大的轉變。肝癌治療需要以多維度聯合、多模式序貫、多學科高度一體化的理念進行全程化管理。

不可切除肝癌患者的術前轉化治療或對于可切除肝癌患者的新輔助治療以及術后輔助治療已然成為當下研究的熱點。對于轉化治療，多種聯合方案不僅延長了中晚期肝癌患者的生存，并且聯合方案也使肝癌ORR和疾病控制率得到了極大的提升，ORR可達到30%~40%^[1,3,5]，

更重要的是，系統藥物的組合方案與肝癌局部治療手段聯合時，ORR可以得到進一步的提高，有望提升中晚期肝癌根治性手術切除率，讓部分不可切除肝癌降期，從而獲得根治性手術切除的機會。對于可切除肝癌，系統治療的發展為高危患者術前新輔助和術后輔助治療提供了更多的選擇，有望降低術后復發，從而延長患者生存。

在選擇圍手術期的系統治療方案時，外科醫生除了關注ORR，還會關注腫瘤進展率、至緩解時間、緩解持續時間和緩解的深度，不良反應是否對手術造成影響等，這些因素對于整體病程的綜合管理非常重要。

近一兩年的國際大會上，中國學者不斷展示相關的初步研究成果，已經走在世界前沿。多項小樣本研究已經顯示出局部治療聯合系統治療用于圍手術期的有效性和安全性，期待大樣本的隨機對照研究進一步證實其應用價值。

問題7：本次ESMO會議在肝癌系統治療與局部治療聯合方面有哪些新進展？

本次ESMO公布了多項系統治療與局部治療在肝癌探索的研究結果，在此和大家分享其中兩項具有代表性的研究結果，一項針對中期患者，一項用于轉化治療。

第一項研究回顧性探索了以TACE為基礎的不同方案對 854例BCLC B 期肝癌患者的療效和安全性^[6]，該研究也探索了TACE聯合靶向和和免疫治療的正確時機。結果顯示，在接受基于TACE方案的肝癌患者中，TACE聯合靶向和免疫檢查點抑制劑（TKls+ICls）治療似乎提供了最長的PFS和OS。首次TACE術后3個月內應用“TKls+ICls”聯合治療可能是獲得更好臨床結局的用藥策略。

第二項研究公布了侖伐替尼聯合TACE和PD-1抑制劑對比單純TACE對初始不可切除肝癌的轉化治療的療效和安全性的研究的中期結果^[7]。結果顯示，侖伐替尼聯合TACE和PD-1抑制劑的組合治療可以提高不可切除肝細胞癌（uHCC）患者的轉化可切除率，延長總生存期。聯合治療組的轉化切除率達到50.7%，而對照組TACE只有15.5%轉化切除率 (P<0.001)。該研究支持侖伐替尼聯合PD-1抑制劑和TACE在初始uHCC患者轉化治療中的進一步探索。

目前公布的系統治療與局部治療在肝癌探索的研究大多為回顧性或小樣本前瞻性研究，多項注冊III期研究正在進行中，如TACE聯合帕博利珠單抗和侖伐替尼治療中期肝癌的LEAP-012研究等，期待這些研究早日公布結果，為局部聯合系統治療提供更高級別的證據。

參考文獻:

[1] Richard S. Finn, et al. 2022 ESMO. LBA34.

[2] Masatoshi Kudo,et al.2022 ESMO. LBA36.

[3] S. Qin, et al. 2022 ESMO.LBA35.

[4] Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020; 14;382(20):1894-1905.

[5] Yi C, et al. Hepatology. 2021;74(5):2544-2560.

[6] G. Yuan. ESMO 2022. Abstract 719P.

[7] Xiao-yun Zhang, et al. ESMO 2022. Abstract 715P.