日本抗癌黑科技:溶瘤病毒G47Δ已獲批上市,患者中位生存期超兩年

腫瘤的免疫治療在這些年里十分熱門，無論是以PD-1為代表的免疫檢查點抑制劑，還是“120萬一針”的CAR-T療法，都賺足了人們的眼球。而另一類免疫治療——溶瘤病毒，相比之下就有些落寞了。

不過，治療腦腫瘤似乎還就得靠這個備受冷落的溶瘤病毒，因為膠質瘤的腦腫瘤通常TMB較低，PD-1效果不好，CAR-T在實體瘤中有有些水土不服。目前，日本就有一種已經獲批的治療膠質母細胞瘤的溶瘤病毒——G47Δ。

不久前，G47Δ的II期臨床試驗最終結果公布：19名接受治療的殘留或復發性膠質母細胞瘤患者，1年生存率84.2%，中位總生存期20.2個月，中位無進展生存期4.7個月[1]。相比歷史數據中同類患者5.0個月的中位總生存期和1.8個月的中位無進展生存期提升巨大[2]。

膠質母細胞瘤可以說是最難治、最致命的實體瘤之一，中位生存期20.9個月，5年生存率只有5%左右[3]。目前，膠質母細胞瘤的標準療法是替莫唑胺+放療+電場治療，電場治療的加入雖然大幅改善了膠質瘤患者的生存期，但腫瘤最終還是容易復發。

近年來腫瘤的免疫治療快速發展，PD-1抑制劑攻克了一個又一個實體瘤，CAR-T則“壟斷”了血液腫瘤的免疫治療，但說回來，其實人類歷史上第一種免疫治療藥物是病原體。早在1891年，William Coley醫生就嘗試使用鏈球菌等病原體制作的Coley毒素治療癌癥，并治愈了一部分患者。

當時阻止Coley毒素廣泛應用的主要就是安全問題。但現在，隨著基因工程技術的發展，我們可以改造病原體，讓其變得安全。這就讓溶瘤病毒等使用病原體的癌癥療法迎來了第二春，尤其是在膠質母細胞瘤等常規方法療效不佳的腫瘤中。

G47Δ就是一種經過改造的第三代溶瘤1型單純皰疹病毒，在前代溶瘤病毒G207的基礎上刪除了α47基因，相比G207具有更強的腫瘤特異性復制能力和細胞病變效應，能更有效地殺滅癌細胞，同時也更安全，但療效最終還得看臨床試驗。

G47Δ中的基因改造，使其僅可在癌細胞中增殖，并增強免疫刺激作用

由于G47Δ溶瘤病毒的治療需要通過手術像瘤類注射病毒，而日本法律禁止在試驗中對患者實施假手術，研究沒有設置對照組，只進行了單臂研究。

研究共納入了19名殘留或復發性膠質母細胞瘤患者。在MRI引導下，研究人員通過立體定向注射將G47Δ溶瘤病毒注射到了他們顱內的腫瘤之中。研究中，有12名患者接受了全部6次注射，另外7人分別因疾病進展（3人）、癥狀加重（2人）、術后感染（1人）和目標病灶縮小至<1cm（1人）終止治療。

G47Δ治療后1年時，19位患者中有16人仍存活，1年生存率達到了84.2%。后續隨訪顯示，這些患者的中位總生存期和中位無進展生存期分別達到了20.2個月和4.7個月。如果從最初診斷時開始計算，他們的中位總生存期更是達到了28.8個月。

另外，雖然研究中的19名患者只有1人獲得部分緩解，另外18人的最佳療效都只是病情穩定，但截止論文交稿時有3名患者在最后一次G47Δ注射后維持病情穩定超過3年。或許在他們體內，病毒、免疫系統和癌細胞達成了一個微秒的平衡。

G47Δ治療后的生存曲線

安全性上，研究中與G47Δ相關的不良反應主要是發熱、嘔吐、惡性、淋巴細胞減少和白細胞減少。有5名患者發生了G47Δ相關的3級或以上淋巴細胞減少，但均自行緩解。

為了避免治療用的溶瘤病毒脫離控制，感染正常組織，研究中也對患者血液、尿液和唾液進行了病毒DNA檢測。但僅有4例注射G47Δ當天的血液樣本呈現陽性，其余樣本均為陰性。

目前G47Δ已經在日本獲批用于膠質母細胞瘤的治療。在前列腺癌、胃癌、肝細胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、神經母細胞瘤和惡性外周神經鞘瘤中，G47Δ也被證明有治療效果，仍在研究之中。研究人員也表示將盡快推動G47Δ用于其它實體瘤的治療。

參考文獻：

[1]. Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47? for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10.

[2]. Ballman K V, Buckner J C, Brown P D, et al. The relationship between six-month progression-free survival and 12-month overall survival end points for phase II trials in patients with glioblastoma multiforme[J]. Neuro-oncology, 2007, 9(1): 29-38.

[3]. Alexander B M, Cloughesy T F. Adult glioblastoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(21): 2402-2409.

[4]. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2017, 318(23): 2306-2316.

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