DRD陽性帶來抗癌新希望，靶向免疫均敏感！你有這類基因嗎？

DRD（DNA repair deficiency），和另一個常見的詞匯DDR（DNA damage repair），其實是相似的意思，指的都是DNA修復機制缺陷。

具有這類特征的腫瘤病人，對PAPR抑制劑、ATM抑制劑、ATR抑制劑等靶向藥敏感，同時也有更大的概率從PD-1免疫治療中獲益。

為什么會這樣呢？其背后的原理其實也很簡單：

人體正常細胞為了維護作為遺傳物質的DNA的穩定性，進化出一整套、十幾個甚至是幾十個基因（蛋白質）用于修復如輻射、致癌物質攝入、燙傷等各種因素導致的DNA損傷；

另一方面，要從正常細胞變成癌細胞，一定要積累足夠的致癌突變，既然是突變，從另一個角度解讀就是正常結構和序列的DNA要發生改變，這樣的改變勢必會激活DNA損傷修復機制。

那么，癌細胞為了自己的生存和發展，必然要想盡一切辦法，盡可能阻止這些DNA損傷修復機制的正常功能，否則癌細胞辛辛苦苦積累起來的致癌突變，都被修復了，就無法發生癌變了。

因此，在眾多實體瘤中，DNA損傷修復機制的缺陷，是非常常見的，攜帶這些DNA損傷修復機制缺陷的病人，就是DRD（DDR）陽性的病人。

為何DRD（DDR）陽性的腫瘤病人，會對PARP抑制劑或者PD-1抗體治療敏感呢？

PARP抑制劑會進一步抑制細胞內的DNA損傷修復機制，從而讓癌細胞內的基因突變徹底失去控制，當一些維持細胞功能最基本的基因也由于變異而失去功能的時候，癌細胞自身也就走向了凋亡和壞死——這就是“欲使之滅亡，必先使之瘋狂”，本身就攜帶DNA損傷修復機制缺陷的腫瘤組織，又遇上了進一步促進DNA突變發生的PARP抑制劑，就正式開啟了瘋狂突變的不歸路。

同樣道理，DRD（DDR）陽性的病人，容易累積更多的突變，從而有更高的腫瘤突變負荷（TMB），因此對免疫治療更敏感。

上述這些理論分析和預測，近期也越來越得到臨床數據的支持。近日，一項在尿路上皮癌種開展的隨機對照臨床試驗，再一次證實了上述論斷。

這項臨床試驗檢測了248名手術根治的尿路上皮癌患者的標本，發現其中74人（30%）DRD陽性，其中的40名患者經過知情同意后正式參加了這項臨床試驗，隨機分成2組，實驗組在手術后輔助化療完成后接受了PAPR抑制劑盧卡帕尼治療，對照組在手術后輔助化療完成之后接受安慰劑治療。

結果顯示：盧卡帕尼維持治療，讓手術根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的無疾病進展生成期翻倍，從15.1周提高到了35.3周。

尿路上皮癌，并不是像卵巢癌、三陰性乳腺癌這樣公認的DNA修復機制缺陷高頻發生的實體瘤，也不是之前已經有過報道的前列腺癌、胰腺癌，但是經過改良后的DRD檢測，陽性率依然達到了30%，并且有隨機對照數據顯示，這類患者可以從PARP抑制劑維持中獲益——這實在是可喜可賀的學術進步。

無獨有偶，近日另一項DDR抑制劑聯合PD-L1抗體的前瞻性臨床試驗，同樣得出了陽性的結果。

這是一項在PD-1抑制劑治療失敗的晚期惡性黑色素瘤患者中開展的挽救性治療：30名PD-1抑制劑單藥或者聯合治療失敗的晚期惡性黑色瘤病人，入組接受了PD-L1抗體英飛凡聯合新型DDR抑制劑AZD6738治療。

結果顯示：31%的患者腫瘤明顯縮小，63.3%的患者腫瘤得到了控制，療效維持的中位時間是8.8個月，患者的中位總生存時間為14.2個月。

同樣的聯合治療方案，在晚期難治性胃癌患者中，也有不俗的表現：31名患者入組，22.6%的患者腫瘤明顯縮小，58.1%的患者腫瘤得到了控制。

最后說一點干貨，到底哪些基因是DRD/DDR相關的基因呢？

下面15個是比較公認的：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——趕緊翻開自己的基因檢測報告，看看有沒有中獎吧。

參考文獻：

[1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405.

[2]. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced/metastatic melanoma who have failed prior anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):193-203.

[3]. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced gastric cancer. J Immunother Cancer. 2022 Jul;10(7):e005041.

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