隨著對KRAS突變的深入研究，等位基因的特異性抑制劑在臨床實踐中得以應用。KRAS G12C抑制劑已在臨床試驗中取得不錯的數據。然而，KRAS G12D做為最常見的突變形式，針對其臨床特征的報道較少。本期帶來一項發表于JCO的研究，深入探討KRAS G12D患者的基因組、轉錄組和免疫表型特征。
基于數十年來對KRAS突變的研究，等位基因特異性KRAS G12C抑制劑為患者帶來臨床獲益，KRAS G12C抑制劑sotorasib的注冊試驗顯示，其客觀緩解率（ORR）為36%，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月。
目前，針對KRAS其他等位基因的特異性抑制劑也在研究中，尤其KRAS G12D突變。KRAS G12D是KRAS中最常見的突變形式，在非小細胞肺癌（NSCLC）中占4%，這種突變與吸煙少/從不吸煙狀態相關。然而，尚未有研究“描述”KRAS G12D突變患者的基因組、轉錄組和免疫表型特征。同時，KRAS G12D突變與PD-(L)1抑制劑的治療預后相關性也尚不清楚。
從達納法伯癌癥研究所（DFCI）、紀念斯隆凱特林癌癥中心（MSKCC）、MD安德森癌癥中心（MDACC）和倫敦帝國理工學院（ICL）收集非小細胞肺癌患者的臨床病理學和基因組信息數據。對DFCI中具有可用組織的樣本子集進行CK7、PD-1、PD-L1、Foxp3和CD8的多重免疫熒光檢測。根據KRAS突變亞型分析PD-(L)1抑制劑聯合/不聯合化療的臨床療效。
在2327例KRAS突變（KRAS MUT）非小細胞肺癌患者中，15%（n=354）為KRAS G12D。與非KRAS G12D非小細胞肺癌相比，KRAS G12D患者的吸煙指數較低（中位數：22.5包年 vs 30.0包年，p<0.0001），并且在從不吸煙者中KRAS G12D比例較高（22% vs 5%，p<0.0001）。
與非KRAS G12D相比，KRAS G12D具有較低的PD-L1表達水平（中位數 1% vs 5%，p<0.01）和較低的腫瘤突變負荷（TMB）（中位數8.4 vs 9.9 mt/Mb，p<0.0001）（圖1）。
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在接受多重免疫熒光的樣本中，與非KRAS G12D相比，KRAS G12D患者的腫瘤組織內的和總的CD8+PD1+T細胞數均較少（p<0.05）（圖2）。
對接受PD-(L)1為基礎治療的850例晚期KRAS突變NSCLC患者進行分析發現，在PD-(L)1單藥治療患者中，相比非KRAS G12D突變，KRAS G12D突變患者與更差的ORR（15.8% vs 28.4%，p=0.03）、PFS（HR 1.51，p=0.003）和總生存期（OS，HR 1.45，p=0.02）相關，但在免疫聯合化療的患者中無相關性（ORR，30.6% vs 35.7%，p=0.51；PFS，HR 1.28，p=0.13;OS，HR 1.36，p=0.09）（圖3）。
與其他KRAS突變非小細胞肺癌相比，KRAS G12D突變患者具有明顯的臨床、基因組和免疫學特征，PD-(L)1抑制劑治療的預后較差。
Ricciuti B, Alessi JV, Elkrief A, et al.Dissecting theclinicopathologic, genomic, and immunophenotypic correlates of KRASG12D mutated non-small celllung cancer, Annals of Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.005
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